Принципы таргетной терапии рака

В последние десятилетия наблюдается значительный прогресс в исследованиях молекулярных основ онкогенеза. Расширились наши знания о механизмах регуляции деления, естественной гибели (апоптоз) и генетической нестабильности онкотрансформированных клеток. Исследования изменений во внутриклеточных путях передачи сигналов от клеточных рецепторов в ядро клетки и в контроле экспрессии генов позволили разработать препараты, направленные на конкретные молекулярные цели в опухолевых клетках. Подобный вид терапии направленного действия получил название таргетной (от английского слова target — мишень) терапии. Мишенями препаратов направленного действия, как правило, являются гены, белки внутриклеточных сигнальных каскадов, клеточные рецепторы, которые отвечают за наличие характерных свойств опухолевых клеток, таких как:

• — высокая пролиферативная активность,
• — генетическая нестабильность,
• — иммортализация (включение репликативного бессмертия),
• — устойчивость к апоптозу и ингибиторам роста,
• — дерегуляция энергетических процессов,
• — избегание иммунного ответа,
• — способность к активации при воспалении,
• — способность к индукции ангиогенеза,
• — способность к инвазии и метастазированию (рис. 14).

Рисунок 14. Основные мишени таргетной терапии: гены, белки внутриклеточных сигнальных каскадов, клеточные рецепторы, которые отвечают за наличие характерных свойств опухолевых клеток (по: Hanahan and Weinberg, 2011).

С начала 90-х годов прошлого столетия уже зарегистрированы и рекомендованы к применению в клинике несколько десятков препаратов направленного действия. Важно, что многие из этих препаратов показали свою клиническую значимость при поздних стадиях рака, в качестве дополнительной терапии к стандартным схемам лечения, которые в этих случаях часто малоэффективны. Среди них:

Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов, активируемых межклеточными молекулярными сигналами, такими как факторы роста, цитокины и т. п. Связывание такими рецепторами сигнальных молекул инициирует несколько сигнальных каскадов внутри клетки, которые меняют ее функциональное состояние. Цепочка протеинкиназ, которые последовательно фосфорилируют друг друга приводит к активации факторов транскрипции, регулирующих экспрессию генов. Фосфорилирование различных ферментов приводит к изменению метаболизма, мембранного транспорта и других важнейших клеточных процессов. Блокируя фосфорилирование внутриклеточных белков, ингибиторы этих сигнальных путей предотвращают дальнейшую передачу сигнала внутрь клетки.

Примером новых таргетных препаратов подобного действия может служить иматиниб, избирательно подавляющий активность с-Kit, рецептора фактора роста стволовых клеток (SCFR) и тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). Применение иматиниба позволяет добиться полной или частичной ремиссии в 40−50% случаев стромальных опухолей желудочного-кишечного тракта, опухолей, развивающихся из стволовых клеток и способных дифференцироваться в клетки костной ткани, хрящевые клетки и жировые клетки.

Селективные ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) останавливают пролиферацию раковых клеток. Препараты этой группы гефитиниб, эрлотиниб и лапатиниб показали высокую эффективность в отношении поздних стадий немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы и др.

Фактор роста гепатоцитов (HGF) вырабатывается фибробластами, а также некоторыми клетками костного мозга. Этот мультифункциональный цитокин, иначе называемый фактором рассеивания, участвует в органогенезе, тканевой репарации, формировании сосудов и регуляции клеточной пролиферации. Он играет важную роль в онкогенезе, усиливая инвазивные свойства опухоли, что обеспечивает её злокачественный рост и метастазирование. Под влиянием HGF в опухолевых клетках происходит снижение уровня таких молекул адгезии, как Еи Р-кадгерины, что ослабляет связи клеток опухоли между собой и, как следствие, приводит к их распространению в другие органы и ткани. Рецептором HGF является тирозинкиназа с-Met. Низкомолекулярные ингибиторы HGF/c-Met, такие как PHA-665 752 производства фирмы Pfizer или препарат NK4, а также антитела к c-Met в настоящее время проходят клинические испытания.

Моноклональные антитела, полученные из одного клеточного клона иммунных клеток к определенному поверхностному мембранному белку, чаще всего, к рецепторам факторов роста, также являются перспективными таргетными препаратами. Идеальной мишенью для подобных препаратов должен быть антиген специфичный для клеток данного вида опухолей или антиген, экспрессия которого в нормальных клетках незначительна. Кроме того, этот белок должен быть важен для развития опухоли и вероятность его изменений вследствие мутаций в клетках опухоли должна быть минимальной. Для лечения метастатической меланомы используется препарат ипилимумаб, представляющий собой моноклональные антитела против Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA4mAT). Белок CTLA-4 в норме контролирует Т-лимфоциты. При его блокировании антителами, входящими в состав препарата усиливается иммунный ответ против клеток меланомы. Другими препаратами этой группы является зевалин, используемый для лечения лимфом, герцептин — для лечения метастатической формы рака молочной железы и др.

Ингибиторы ангиогенеза. Для развития опухоли необходимо образование сосудистой сети, обеспечивающей быстро растущую опухоль кислородом и питательными веществами. Контроль ангиогенеза осуществляется в результате баланса сигнальных соединений — активаторов и ингибиторов (табл. 1).

В большинстве опухолей повышается уровень таких стимуляторов ангиогенеза, как эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), тимидин и ангиогенин. Одновременно снижается содержание эндогенных ингибиторов, таких как эндостатин, ангиостатин и других. Препарат авастин или бевацизумаб, представляющий собой рекомбинантное (т.е. созданное искусственно, методами генной инженерии) человеческое антитело против эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), блокирует связывание фактора роста с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток. Это подавляет формирование новых кровеносных сосудов и угнетает рост опухоли. Данный препарат показал высокую эффективность в отношении метастатического колоректального рака, метастатического рака молочной железы, метастатического неплоскоклеточного рака легких, глиобластомы и др.

Ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), участвующих в регуляции клеточного цикла. Прямым ингибитором CDK, который блокирует связывание фермента с молекулой АТФ, является препарат флавопиридол. Он применяется в комплексной терапии меланомы и при некоторых других формах рака.

Ингибиторы поли (АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Фермент PARP участвует в репарации однои двунитевых разрывов ДНК и перестройках хроматина. Блокирование механизмов репарации ДНК в раковых клетках, останавливает цикл деления клетки, что вызывает гибель клеток опухоли. Ингибиторы PARP препятствуют репарации ДНК раковых клеток после действия повреждающих агентов, например, радиации, химических соединений и т. д. Ингибиторы PARP показали высокую эффективность в отношении клеток рака груди, рака яичек, простаты, поджелудочной железы, колоректального рака и др. Несколько крупных фармацевтических фирм в настоящее время разрабатывают лекарства из группы PARP-ингибиторов.

Антисмысловые олигонуклеотиды. С помощью нуклеотидных последовательностей, комплементарных к определенным участкам матричной РНК (антисмысловых нуклеотидов), удается остановить синтез того или иного белка, необходимого для развития опухоли. Препараты этой группы пока находятся на разных стадиях клинических исследований. Особо необходимо выделить ингибиторы на основе антисмысловых нуклеотидов антиапоптотического семейства генов Bcl-2, гиперэкспрессия которых обеспечивает устойчивость раковых клеток к апоптозу. Наиболее известным препаратом этой группы является облимерсен, который представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, ингибирующий исключительно экспрессию BclОн оказался эффективным в отношении меланомы, лимфом и других форм рака в I и II фазах клинических исследований.

Имеются многочисленные сообщения о таргетных препаратах, которые, по-видимому, специфически находят раковые стволовые клетки. Например, противовоспалительный препарат партенолид и ингибитор серин-тирозиновой киназы mTOR рапамицин, по-видимому, избирательно убивают раковые стволовые клетки при острой миэлоидной лейкемии, но не нормальные гематопоэтические стволовые клетки. РСК глиобластомы мозга под воздействием бевацизумаба (ингибитор VEGF) снижают свою онкогенность. После химиотерапевтических воздействий у пациентов с раком груди наблюдалось повышение процента клетки с фенотипом РСК, но их количество снижались после воздействия лапатиниба (ингибитора EGFR), а у некоторых пациентов не оставалось признаков опухоли после последующей химиотерапии.

Необходимо отметить, что эффективный поиск средств, для таргетной терапии рака невозможен без глубокого понимания внутриклеточных процессов в клетках опухолей, изменение которых приводит к развитию опухоли и во многом характерен только для раковых клеток. Другой проблемой использования таргетных препаратов является их адресная доставка в клетки опухоли. Кроме того, улучшение результатов лечения с помощью таргетных препаратов невозможно без внедрения новых диагностических методов и индивидуального подбора схемы лечения.