Гормоны при ишемии мозга

Эстрогенные гормоны играют роль протективных факторов при ишемическом инсульте. Ряд экспериментальных исследований иллюстрирует это положение, конкретизируя молекулярные механизмы и условия защитной функции этой группы гормонов. Установлено, что в условиях повышенного физиологического уровня эстрадиола (проэструс) СА1 нейроны гиппокампа оказываются менее пораженными общей цереброваскулярной ишемией. Эстрадиол, инъецированный оварэктомированным крысам за сутки до ишемического воздействия, значительно улучшал уровень церебральной микроциркуляции в гиппокампе (но не в париетальной коре мозга). Число неповрежденных клеток оказывалось значительно большим у получавших гормон животных. Механизм протективного действия 17бета-эстрадиола, повидимому, связан с торможением активности каспазы-3, проапоптического фермента (He et al, 2002). Подобный защитный эффект 17бета-эстрадиола обнаруживался как в окклюзионной, так и реперфузионной фазах ишемического воздействия; при этом влияние гормона не относилось к изменениям церебральной гемодинамики (Shi et al, 2001).

У крыс различных возрастных групп 17бета-эстрадиол оказывал защитное действие, которое было преимущественно выражено в церебральной коре. Крысы-самки среднего возраста оказывались защищенными предварительным введением гормона в той же мере, что и молодые, хотя известно, что с возрастом реактивность гипоталамуса к экстрадиолу значительно снижается. Эффект гормона опосредуется через альфа-эстрогенный рецептор, покольку антагонист рецептора эстрогена ICI 182,780 блокировал протективное действие в условиях цереброваскулярной ишемии. Существенно, что для другой формы гормона — 17альфа-эстрадиола, которая не взаимодействует с данным рецептором, протективное действие не обнаруживается (Wise et al, 2001).

Однако ряд публикаций приводят информацию противоположного рода. Исследования Harukuni et al. (2001) свидетельствуют об отсутствии защитного влияние бета-эстрадиола на модели ишемии переднего мозга. При селективной окклюзии четырех мозговых артерий сосудов изучались нарушения в отдельных регионах гиппокампа у интактных, оварэктомированных и оварэктомированных, получавших эстрадиол, крыс. Полученные данные о повреждениях в СА1 регионе пирамидных клеток различаются не очень существенно и они свидетельствуют об отсутствии выраженного протективного действия экзогенного гормона, инъецированного оварэктомированным животным. В работе Krugers et al. (2000) был использован ингибитор синтеза кортикостерона метирапон (metyrapone), который в условиях унилатеральной ишемии мозга крыс снижал уровень кортикостероида в плазме и предотвращал нарушения симпатической активности клеток гиппокампа. Одновременно метирапон уменьшал дегенеративные изменения в гиппокампе, вызываемые ишемией и введением кортикостерона.

Очевидно, несмотря на убедительные факты, иллюстрирующие протективную активность 17бета-эстрадиола при ишемическом повреждении структур мозга и экспериментальный анализ механизмов защитного действия, специфика регуляторных функций отдельных гормонов должна быть акцентирована с особенным вниманием.

Экспериментальное изучение молекулярных причин защитного действия 17бета-эстрадиола выявило его ингибирующее влияние на вызываемое ишемией резкое увеличение внеклеточного содержания глутамата и аспартата в нейронах гиппокампа (Chen et al, 2001). Логическим продолжением этого исследования явились данные (Jover et al, 2002), свидетельствующие о торможении 17бета-эстрадиолом экспрессии каспазы-3 и проапоптического нейротрофического рецептора р75(NTR) в ишемизированных СА1 нейронах гиппокампа.

Другой защитный механизм 17бета-эстрадиола связывается с потенцированием уровня белков теплового шока. Гормон, вводимый внутрибрюшинно крысам и хомячкам, приводил через 6 часов к 3−5 — кратному увеличению содержания в мозге гемоксигеназы-1, белков теплового шока HSP25/27 и HSP70. Иммуногистохимический анализ показал, что индукция этих белков выражена преимущественно в мышечном слое церебральных артерий. Инъекция 17бета-эстрадиола за 20 минут до воспроизведения окклюзии обеих сонных артерий приводила к увеличению уровня перечисленных белков теплового шока в 1,8−2,4 раза большему, чем-то, что вызывалось только окклюзионной ишемией. Индукция гемоксигеназы-1 была выражена преимущественно в олигодендроцитах стриатума и в нейронах гиппокампа, а индукция HSP25/27 и HSP70 — в астроцитах стриатума и в нейронах гиппокампа. Авторы полагают, что стимуляция экспрессии белков теплового шока при ишемическом инсульте является частью протективного механизма, связанного с функцией эстрогенов (Lu, Ran et al, 2002).

Ряд публикаций описывает эксперименты с другими гормонами. Исходя из клинических данных о связи дигидроэпиандростерона и неврологических расстройств, а также сведений о том, что этот гормон защищает нейроны гиппокампа от токсического действия возбуждающих аминокислот, Li et al. (2001) исследовали влияние дигидроэпиандростерона на развитие некротических процессов в СА1 клетках гиппокампа, обусловленных тяжелой ишемией переднего мозга (10-минутная окклюзия). Предварительное двухнедельное введение различных доз гормона оказывало защитное действие, однако достоверное только для больших доз препарата (100мг).

Несмотря на предшествующую информацию о том, что инсулин увеличивает чувствительность культивируемых нейронов коры в отношении глутаматной токсичности, эксперименты с кратковременной окклюзией четырех сосудов мозга и внутривенной инфузией этого гормона внесли ряд уточнений. С помощью «окна» в коре мозга, которое позволяло определять внеклеточную аккумуляцию ряда аминокислот, было установлено, что инсулин существенно ослаблял исход глюкозы из поврежденных клеток. Повышение уровня аспартата, ГАМК, таурина и фосфоэтаноламина было более выраженным в «инсулиновой» группе животных; влияние инсулина на аккумуляцию глутамата зависело от уровня нарушения гликолитических процессов в ткани (Guyot et al, 2000).

Клиническое исследование содержания в плазме гормонов тироксина, трииодтиронина, тиреотропина, АКТГ (и др.) у 16 пациентов с острым ишемическим инсультом выявило «синдром низкого трииодтиронина», а также увеличение концентрации тиреотропина, АКТГ и ренина на 2-е сутки инсульта; содержание тироксина оказывалось повышенным на 7-й день заболевания. Установленная корреляция между тяжестью патологического процесса, уровнем гормональной активности и ее снижением к 21 дню исследования может способствовать определению прогностических критериев тяжести и исхода острой фазы ишемического инсульта (Скворцова и др., 2000).