Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, адреногенитальный синдром) — группа аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений синтеза кортикостероидов. Более чем 90% всех случаев ВДКН обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы (Р450с21). Остальные формы ВДКН встречаются казуистически редко.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (дефицит Р450с21).

Этиология Ген фермента Р450с21 расположен на коротком плече хромосомы 6. Существует два гена — активный ген CYP21-B, кодирующий Р450с21, и неактивный псевдоген CYP21-A. Эти гены в значительной мере гомологичны. Наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК-последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания в мейозе и как следствие этого — к конверсии генов (перемещение фрагмента активного гена на псевдоген), либо к делеции части смыслового гена. В обоих случаях функция активного гена нарушается. На хромосоме 6 рядом с генами CYP21 находятся гены HLA, которые наследуются кодоминантно, в результате чего у всех гомозиготных сибсов будет определяться идентичный HLA-гаплотип.

Патогенез Патогенетической сущностью ВДКН является угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза. В результате дефицита P450c21 нарушается процесс перехода 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон (рис. 13).

Таким образом, в зависимости от выраженности дефицита фермента развивается дефицит кортизола и альдостерона. Дефицит кортизола по механизму отрицательной обратной связи стимулирует продукцию АКТГ, воздействие которого на кору надпочечника приводит к ее гиперплазии и стимуляции синтеза кортикостероидов «выше блока», т. е. стероидогенез смещается в сторону синтеза избытка андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечникового генеза. Клинический фенотип определяется степенью активности мутировавшего гена CYP21-B. При ее полной утрате развивается сольтеряющий вариант синдрома, при котором нарушается синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. При сохранении умеренной активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается в связи с тем, что физиологическая потребность в альдостероне примерно в 200 раз ниже, чем в кортизоле. Выделяют 3 варианта дефицита Р450с21:

• — дефицит Р450с21 с сольтеряющим синдромом;
• — простая вирильная форма (неполный дефицит Р450с21);
• — неклассическая форма (постпубертатная).

Эпидемиология Распространенность ВДКН значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распространенность классических вариантов (сольтеряющий и простой) дефицита Р450с21 составляет примерно 1 на 14 000 новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая форма дефицита Р450с21 — до 19% евреев Ашкенази). Среди эскимосов Аляски распространенность классических форм дефицита Р450с21 составляет 1 на 282 новорожденных.

Клинические проявления Сольтеряющая форма дефицита P450c21.

• 1. Избыток андрогенов, начиная с ранних стадий развития плода, у новорожденных девочек обуславливает интерсексуальное строение наружных гениталий (женский псевдогермафродитизм). Выраженность изменений варьирует от простой гипертрофии клитора до полной маскулинизации гениталий: пенисообразный клитор с экстензией отверстия уретры на его головку (рис. 4.14). Строение внутренних гениталий у плодов с женским генотипом при ВДКН всегда нормальное. У мальчиков отмечаются увеличение размеров пениса и гиперпигментация мошонки. При отсутствии лечения в постнатальном периоде происходит быстрое прогрессирование вирилизации. Быстро закрываются зоны роста костей, в результате чего у взрослых больных, как правило, отмечается низкорослость. У девочек при отсутствии лечения определяется первичная аменорея, связанная с подавлением гипофизарно-яичниковой системы избытком андрогенов.
• 2. Надпочечниковая недостаточность (дефицит альдостерона и кортизола) проявляется такими симптомами, как вялое сосание, рвота, обезвоживание, метаболический ацидоз, нарастающая адинамия. Развиваются характерные для НН электролитные изменения и дегидратация. Указанные симптомы в большинстве случаев манифестируют между 2-й и 3-й неделей после рождения ребенка. Одним из проявлений дефицита глюкокортикоидов является прогрессирующая гиперпигментация.

Простая вирильная форма дефицита P450c21 развивается вследствие умеренного дефицита фермента, при этом сольтеряющий синдром (надпочечниковая недостаточность) не развивается. Но выраженный избыток андрогенов, начиная с внутриутробного периода, обусловливает описанные выше проявления вирилизации.

Неклассическая (постпубертатная) форма дефицита P450c21.

Пренатальная вирилизация наружных гениталий и признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Клиническая картина значительно варьирует. Чаще всего эта форма синдрома диагностируется у женщин репродуктивного возраста при целенаправленном обследовании по поводу олигоменореи (50% пациенток), бесплодия, гирсутизма (82%), акне (25%). В ряде случаев какие-либо клинические проявления и снижение фертильности практически отсутствуют.

Диагностика Основным маркером дефицита Р450с21 является высокий уровень предшественника кортизола — 17-гидроксипрогестерона (17-OHPg). В норме он не превышает 5 нмоль/л. Уровень 17-OHPg более 15 нмоль/л подтверждает дефицит Р450с21. У большинства пациентов с классическими формами ВДКН уровень 17-OHPg превышает 45 нмоль/л. При пограничном уровне 17-OHPg (5−15 нмоль/л) показано проведение теста с 1−24АКТГ (синактен), при этом диагноз постпубертатной формы будет подтвержден только в 20% случаев. В основном он используется для диагностики неклассической формы дефицита Р450с21. Если после введения 1−24АКТГ уровень 17-OHPg не превышает 30 нмоль/л, диагноз ВДКН вследствие дефицита Р450с21 может быть исключен.

Кроме того, для дефицита Р450с21 характерно повышение уровня ДЭА-С и андростендиона. Для сольтеряющей формы типично повышение уровня ренина плазмы, что отражает дефицит альдостерона и дегидратацию. При классических формах наряду с этим повышен уровень АКТГ.

В ряде стран, включая Российскую Федерацию, осуществляется неонатальный скрининг ВДКН вследствие дефицита Р450с21.

Дифференциальная диагностика Простой вирильный вариант синдрома необходимо дифференцировать от андрогенпродуцирующих опухолей надпочечников и гонад, идиопатического преждевременного полового созревания у мальчиков. Сольтеряющий синдром при дефиците Р450с21 необходимо дифференцировать от редких вариантов ВДКН, псевдогиперальдостеронизма и ряда других состояний.

Наиболее частой дифференциально-диагностической проблемой является интерпретация погранично повышенного уровня 17-OHPg. Поскольку 17-OHPg частично продуцируется желтым телом, его уровень может быть несколько повышен во второй фазе менструального цикла и почти всегда во время беременности. Наряду с этим во время беременности, как правило, несколько повышен уровень общего тестостерона и других андрогенов, что может приводить к гипердиагностике неклассической формы ВДКН.

Лечение При классических формах детям назначается таблетированный гидрокортизон в суточной дозе 15−20 мг/м2поверхности тела или преднизолон 5 мг/м2. Доза разбивается на 2 приема: 1/3 дозы утром, 2/3 дозы на ночь для максимального подавления продукции АКТГ гипофизом. При сольтеряющей форме дополнительно необходимо назначение флудрокортизона (50−200 мкг/сут). При тяжелых сопутствующих заболеваниях и оперативных вмешательствах дозу глюкокортикоидов необходимо увеличить. При поздней постановке диагноза вирильной формы ВДКН у лиц с генетически женским полом могут понадобиться хирургические вмешательства для пластики наружных гениталий.

Постпубертатная (неклассическая) форма ВДКН вследствие дефицита Р450с21 требует терапии только при наличии выраженных косметических проблем (гирсутизм, акне) или при снижении фертильности. Обычно назначается 0,25−0,5 мг дексаметазона или 2,5−5 мг преднизолона на ночь. Гирсутизм и акне могут даже более эффективно корригироваться при помощи антиандрогенов (ципротерон), как правило, с эстрогенами в составе оральных контрацептивов. Мужчинам с неклассической формой дефицита P450c21 лечение не требуется.

Прогноз При классических формах в полной мере зависит от своевременности постановки диагноза (предотвращает развитие выраженных наруше;

ний строения наружных гениталий у девочек) и качества проводимой заместительной терапии, а также своевременности проведения пластических операций на наружных гениталиях. Сохраняющаяся гиперандрогения или, наоборот, передозировка кортикостероидами способствует тому, что большинство пациентов остаются небольшого роста, что наряду с возможными косметическими дефектами (маскулинизация фигуры у женщин) нарушает психосоциальную адаптацию. При адекватном лечении у женщин с классическими формами ВДКН (в том числе и сольтеряющей) возможно наступление и нормальное вынашивание беременности.