Описание и характеристика папаверина гидрохлорида

Папаверина гидрохлорид — Раpaverini hydrohloridum.

C20H21NO4*HCl.

Структурная формула папаверина.

Химическое название: 1-[(3,4-Диметоксифенил)метил]-6,7-диметоксиизохинолин (в виде гидрохлорида) Физико-химические свойства:

Белый кристаллический порошок слегка горьковатого вкуса без запаха. Основание папаверина почти не растворяется в воде, слабо растворяется в этиловом спирте и диэтиловом эфире. Гидрохлорид папаверина растворяется в хлороформе (1: 10), воде (1: 40), хуже — в этиловом спирте (1: 120), почти не растворяется в диэтиловом эфире[3,5].

Температура плавления кристаллического гидрохлорида 225 °C Папаверина гидрохлорид является солью слабого азотистого основания, обладает свойствами восстановителя, что объясняется наличием в структуре 2 ароматических фрагментов, связанных метиленовой группой, а также 4 метоксидных групп.

История открытия.

Папаверин (papaverine, лат. papaver— мак и-in (e) — суффикс, обозначающий «подобный») — 6,7-диметокси-1-(3,4-диметоксибензил)изохинолин, алкалоид, содержащийся в растениях рода мак (Papaver) семейства маковых, в частности в маке снотворном (P. somniferum).

В Древнем Риме сок мака подмешивали в детскую пишу, чтобы по-ночам ребенок лучше спал, отсюда произошло название растения «папавер» от греч «папа» и «вера» — «детская кашка».

Папаверин был открыт в 1848 году Георгом Мерком (1825−1873). Мерк был студентом немецких химиков Юстуса фон Либиха и Августа Хофманна, и сыном Эмануэля Мерка (1794−1855), основателя корпорации Merck, крупной немецкой химической и фармацевтической компании.

Позднее в 1910 г. Р. Пикте первым осуществил синтез папаверина. Природный и синтетический папаверины идентичны в фармакологическом отношении. В последующие годы в синтез папаверина вносились различные видоизменения, усовершенствования, чтобы добиться наиболее рационального и экономически выгодного промышленного способа получения алкалоида[17].

Получение.

Папаверин выделяют из опия (высохшего на воздухе млечного сока несозревших плодов снотворного мака), содержащего 0,5—1% этого алкалоида.

Сегодня папаверин получают синтезом. Исходным соединением является вератрол (о-диметоксибензол), который, в свою очередь, может быть получен метилированием пирокатехина. Вератрол подвергают хлорметилированию с получением 3,4-диметоксибензилхлорида. Взаимодействием последнего с цианистым калием получают 3,4-диметоксибензилцианид. Подвергая полученный 3,4-диметоксибензилцианид восстановлению водородом над никелем Ренея получают гомовератриламин (3,4-диметоксифенилэтиламин), а кислотным гидролизом 3,4-диметоксифенилуксусную кислоту. Взаимодействием полученных соединений синтезируют соответствующий амид. Циклизацией последнего по Бишлеру—Напиральскому с использованием хлорокиси фосфора получают 3,4-дигидропапаверин, который дегидрируют в искомый папаверин нагреванием в тетралине при высокой температуре.

Несмотря на то что синтез папаверина включает семь стадий, экономически такой способ получения оказался более эффективным, чем выделение папаверина из природного источника с низким содержанием алкалоида[18].

Подлинность.

• 1. УФ спектр
• 2. ИК спектр
• 3. С к. H2SO4, t фиолетовое окрашивание.
• 4. На хлорид-ион.
• 5. Папаверин + к. HNO3 желтый оранжевый
• 6. К препарату добавляют воду, нагревают до 60 °C, прибавляют CH3COONa и оставляют до образования кристаллов основания папаверина, которые отфильтровывают, промывают водой и сушат при 60°. Температура плавления выделенного основания 145 — 147°[6].

НеГФ:

• 1. С цветными реактивами (по OCH3-группам):
  • а) Папаверин г/хл + реактив Фреде (молибдат аммония в концентрированной серной кислоте). При его обработке уксусным ангидридом и концентрированной серной кислотой после нагревания на водяной бане появляется жёлтое окрашивание с зелёной флуоресценцией.
  • б) Окрашенные продукты образуются также при взаимодействии папаверина г/хл с реактивом Марки. При последующем добавлении бромной воды и раствора аммиака появляется фиолетовый осадок, который после растворения в этаноле окрашивает раствор в фиолетово-красныый цвет. Реакция является специфичной для папаверина и используется при его фотоколориметрическом определении. Сущность этой реакции заключается в том, что после обработки папаверина реактивом Марки образуется сульфат метиленбиспапаверина, который легко окисляется, приобретая окрашивание. С увеличением концентрации этанола цвет раствора изменяется от фиолетово-красного до фиолетово-синего:

• в) Папверин г/хл + мурексид / к. H2SO4 коричневое
• 2. С общеалкалоидными реактивами (например, осадки образуются при взамимодействии с реактивами Драгендорфа и Майера).
• 3. Папаверина г/хл + Br2 C20H20O4NBr· HBr — жёлтый осадок бромпапаверина.
• 4. Папаверина г/хл + I2 С20H19O4N· I2·HI — образуются кристаллы гидроиодида дийодпапаверина.
• 5. Пикриновая кислота даёт жёлтый пикрат[10].

Чистота Специфические примеси папаверальдин (у центрального атома углерода кетогруппа) и папаверилнол (у центрального атома углерода — OH-группа).

• 1. Легко карбонизируемые соединения. Определяют с к. H2SO4 без нагревания. Не должно быть превышения эталона цветности.
• 2. Другие органические примеси. ТСХ, просмотр в УФ, СОВС — раствор того же вещества, разбавленный в 100 раз. На хроматограмме допустимо одно пятно примеси и содержание этой примеси не должно превышать 1% - оценка путем сравнения с пятном СОВС по совокупности величины и интенсивности.
• 3. Микробиологическая чистота.

Количественное определение.

1. Неводное титрование. Препарат растворяют в муравьиной кислоте и добавляют уксусный ангидрид. Титруют HClO4. Индикатор: кристаллический фиолетовый, титруют до ярко-желтой окраски.

НеГФ:

• 2. Алкалиметрия в спиртоводной среде (или вместо спирта можно взять хлороформ) NaOH 0,1 М. Индикатор ФФ.
• 3. Аргентометрия по методу Фаянса.
• 4. Меркуриметрия.
• 5. УФ спектр.
• 6. Фотоколориметрия по реакции Соболевой[9].

Хранение.

Хранить следует в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Относится к списку Б.

Фармакологическое действие .

Папаверин оказывает сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Понижает тонус и уменьшает сократительную активность гладких мышц различных внутренних органов, крупных сосудов и артериол, в том числе мозговых сосудов. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость, а также оказывает некоторый седативный эффект Механизм действия.

Папаверин угнетает фермент фосфодиэстеразу и вызывает внутриклеточное накопление циклического 3', 5'-аденозинмонофосфата, который способствует связыванию ионов кальция внутри мышечной клетки, что, в конечном итоге, приводит к нарушению сократимости гладких мышц и их расслаблению при спастических состояниях.

Применение.

Папаверин широко применяют как спазмолитическое средство при спазмах гладких мышц органов брюшной полости (при пилороспазме, холециститах, спастических колитах, спазмах мочевыводящих путей), бронхов (обычно в сочетании с другими бронхолитическими средствами), а также при спазмах периферических сосудов (эндартериите и др.) и сосудов головного мозга.

Ранее, папаверин относительно широко применяли внутрь для профилактики приступов стенокардии. Препарат оказывает некоторый эффект, однако в настоящее время для этой цели используют более эффективные антиангинальные препараты.

Иногда папаверин применяют парентерально (под кожу, внутримышечно, редко в вену) в сочетании с промедолом или другими аналгезирующими и спазмолитическими препаратами для купирования приступов стенокардии.

Назначают папаверина гидрохлорид внутрь, под кожу, внутримышечно, внутривенно и ректально.

Формы выпуска.

Таблетки по 0,01 (для детей) и 0,04 г в упаковке по 10 штук; 2% раствор в ампулах по 2 мл; свечи по 0,2 г.

Папаверина гидрохлорид часто сочетают с различными спазмолитическими и сосудорасширяющими средствами. Имеются следующие готовые комбинированные таблетки: «Папазол», «Никоверин», «Андипал», «Бепасал», «Палюфин», «Теоверин», «Теодибаверин"[13.14].