Медиаторы моноамины. 
Сущность нормальной физиологии

Ацетилхолин (АЦХ) встречается в лимбической системе и стриатуме. АЦХ может действовать либо на никотиновые (ионотропные, возбуждение быстрое, но нестойкое), либо на мускариновые рецепторы (метаботропные, возбуждение возникает медленнее, но сохраняется дольше). АЦХ-нейроны лежат в конечном мозгу, особенно их много в базальном ядре Мейнерта. Дегенерация этих клеток приводит к ускоренному психическому старению. Причина — накопление белка-амилоида на поверхности АЦХ-нейронов.

Ущерб — около 100 млрд. долларов. Расходы в мире на исследования и лечение — около 10 млрд. долларов.

Дофаминергическая (ДА-) система головного мозга представлена телами ДА-нейронов в области черной субстанции среднего мозга, разветвлениями их аксонов и рецепторами дофамина (ДА). ДА-нейроны, как и другие аминергические клетки отличаются исключительно разветвленными аксонами и обилием разнообразных синаптических терминалей. Так, проецируясь в стриатум, ДА-нейрон способен образовывать до одного миллиона синаптических контактов. Рост и ветвление ДА аксонов продолжается вплоть до достижения человеком взрослого возраста. Помимо классических синапсов ДА-клетки образуют варикозеты, что позволяет им оказывать модулирующее действие сразу на большое количество нейронов. Основными мишенями проекций ДА-нейронов являются неостриатум и различные отделы неокортекса.

На сегодняшний день описаны пять типов рецепторов ДА (Д1-Д5), обладающих значительным генетическим полиморфизмом. Рецепторы ДА являются метаботропными — они не связаны непосредственно с ионными каналами, а ассоциированы с регуляторными G-белками, находящимися на внутренней стороне постсинаптической мембраны. Связывание ДА с рецептором побуждает G-белки активировать или тормозить фермент аденилатциклазу, которая в свою очередь управляет синтезом вторичного мессенджера — цАМФ. цАМФ действует на многие процессы в клетке, в том числе на работу натрий-калиевой АТФ-азы. Действие ДА на Д1- и Д5-рецепторы за счет повышения внутриклеточной концентрации цАМФ и активации протеинкиназы, А в основном приводит к развитию в нейронах-мишенях медленного возбуждения. Второе семейство представлено Д2- Д3-Д4-рецепторами. Эти рецепторы отрицательно сопряжены с аденилатциклазой и угнетают синтез цАМФ. Активация Д2- Д3-Д4-рецепторов основном приводит к развитию гиперполяризации клеток мишеней за счет увеличения проводимости для ионов калия. В целом воздействие ДА на нейроны уникально в том плане, что оно обеспечивает увеличение соотношения сигнал/шум в нервных клетках за счет подавления их фоновой активности, без снижения вызванных реакций.

Предполагают, что ДА-нейроны играют важную роль в мозговой системе вознаграждения. ДА-систему расценивают как детектор благоприятности среды: они активируются событиями, которые лучше, чем ожидаемые; не реагируют — при совпадении с ожиданием; тормозятся — если события хуже, чем ожидалось. Если вслед за активацией корковостриатного синапса, происходит выброс ДА из варикозного расширения, то проведение в синапсе облегчается. Таким образом, ДА-система контролирует корково-стриато-таламо-корковые цепи в процессе формирования целенаправленного поведения.

ДА играет ключевую роль в системе так называемого «приближающего поведения». Деятельность системы приближающего поведения лежит в основе состояний приятного предвосхищения, надежды и дает основной вклад в генерацию положительных эмоций.

ДА-система связана с организацией движений и когнитивными процессами. При избыточной активности ДА-системы у человека развивается шизофрения. Считают, что гиперфункция ДА-системы может приводить к чрезмерному усилению сигнал/шум в нейронных цепях Генетическая предрасположенность к шизофрении обусловлена индивидуальными особенностями в наборе изоформ рецепторов Д3 и, возможно, Д4, что приводит к их гиперчувствительности. Предполагается, что развитие шизофрении может быть также связано с нарушениями баланса активности ДАи глутаминергической систем. Имеются многочисленные данные о субоптимальной активности ДА-системы при эндогенной депрессии.

В последнее время К. Блумом и коллегами (Blum et al., 2000) высказывается предположение, что определенные генетически предопределенные варианты рецепторов ДА-системы могут лежать в основе «синдрома дефицита подкрепления». Синдром проявляется при сочетании ряда наследуемых черт с неблагоприятными воздействиями среды (ранние стрессы, родительский алкоголизм и т. д.). Главной особенностью является пониженная активность ДА-системы. Синдром приводит к повышенному риску возникновения импульсивных и компульсивных расстройств: алкогольной, никотиновой, кокаиновой, героиновой и иных зависимостей, аутизма, насильственного и асоциального поведения, СДВГ.

Норадренергическая (НА-) система головного мозга берет начало главным образом в голубом пятне (ГП). ГП расположено билатерально на границе между мостом и средним мозгом. В ядре у человека находится очень небольшое число нервных клеток — до 50.000 (в расчете на одну — левую или правую сторону мозга). ГП образует настолько широкие эфферентные проекции, что фактически иннервирует большее количество мозговых областей, чем любое иное ядро ЦНС. НА-волокна входят во фронтальный регион коры и затем образуют «паутину» волокон, пронизывающую с промежутками в 30−40 мкм на уровне III-IV слоев все области коры в рострокаудальном направлении. Имеются многочисленные варикозные расширения по ходу волокон, диффузно выделяющие НА во внеклеточное пространство коры.

Во время медленного сна активность НА-клеток снижается и полностью исчезает в стадии парадоксального сна. Выдвинуто предположение, что одной из функций парадоксального сна как раз и является снижение активности НА-клеток, что приводит к восстановлению чувствительности рецепторов НА головного мозга.

НА вызывает в клетках-мишенях как возбудительные, так и тормозные эффекты. Характер воздействия на конкретную клетку определяется концентрацией медиатора, наличием и соотношением типов рецепторов, с которыми связывается НА. В ЦНС это метаботропные б1-, б2-, в1- и в2-адренорецепторы. Регуляция адренорецепторами ионных каналов, как и у рецепторов ДА, опосредована G-белками и вторичными внутриклеточными посредниками. Считают, что в центральных нервных сетях активация б1-рецепторов приводит к возбудительным эффектам. Что касается эффектов активации б2-рецепторов, то они в общем тормозные благодаря возрастанию калиевой проводимости в клетках-мишенях. Считают, что в1-рецепторы могут опосредовать тормозные, а в2-рецепторы — возбудительные эффекты.

При активации ГП наблюдается поведенческое возбуждение, что связано с повышением эффективности воздействия внутренних и внешних стимулов. В неокортексе усиливаются как возбудительные ответы, связанные с активацией глутаматергических входов (через б1-адренорецепторы), так и тормозные. Афферентный приток может становиться более эффективным благодаря большему подавлению фоновой, чем вызванной активности клеток-мишеней. В результате этого реакции нейронов по отношению к фону усиливаются, т. е. увеличивается соотношение «сигнал-шум» клетки Стимуляция ГП электрическим током у кошек вызывает тревогу и страх.

Обнаружена тесная связь между активностью нейронов ГП обезьян, с одной стороны, и уровнем исполнения оперантной задачи, отражающим внимание животного, с другой. Взаимоотношения между ними напоминают классическую кривую Йеркса-Додсона Низкий активности не обеспечивает выполнения задач, очевидно в связи с пониженным уровнем внимания и arousal. Средний уровень активности и хорошо выраженные фазные реакции НА-клеток лежат в основе состояния фокусированного внимания и оптимального исполнения поведенческой задачи.

Рис. 4 — Инвертированная U-образная зависимость между тонической активностью норадренергических клеток голубого пятна и уровнем выполнения поведенческой задачи, требующей выделения целевого стимула (по Aston-Jones, 2000).

Высокий уровень тонической активности сочетается со слабой выраженностью фазических реакций. Такая активность лежит в основе лабильного внимания и частых ошибок.

Хроническая гиперактивность НА-системы может приводить к развитию некоторых симптомов маниакально-депрессивных расстройств, включая приступы паники, импульсивность и бессонницу (для лечения применяют анксиолитики). В то же время, недостаточная активность НА-клеток является вероятной причиной депрессии, развивающейся вслед за стрессом, при переходе его в дистресс.

Роль НА-системы головного мозга в регуляции внимания и ответоспособности указывает на ее возможную вовлеченность в развитие синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). СДВГ может быть связан с чрезмерной тонической активностью НА-нейронов ГП. Результатом является чрезмерная лабильность внимания и неспособность к его фокусированию, гиперактивность. Наоборот, некоторые типы аутизма могут быть связаны с чрезмерной выраженностью фазических ответов. Такая активность может продуцировать чрезмерно фиксированный вид взаимодействия, когда поведение становится «застревающим» на внутренних драйвах и неспособным к изменению при изменении ситуации (Aston-Jones et al., 2000).

Серотонинергическая (СТ-) система образована скоплениями нейронов, в пределах ядер шва (ЯШ). СТ-система отличается высокой степенью разветвленности. Вся неокортикальная мантия пронизана тонкими, извилистыми СТ-волокнами с варикозными расширениями.

В ЦНС в настоящее время выделяют по крайней мере семь различных типов рецепторов СТ (5-гидропситриптамина) или, как их чаще называют, 5-НТ-рецепторов с 15 подтипами. Большинство 5-НТ-рецепторов являются метаботропными и только 5-НТ3-рецепторы относятся к ионотропным. 5-НТ1-рецепторы оказывают преимущественно тормозящее действие на клетки-мишени, другие типы рецепторов — преимущественно возбуждающее, быстрое у 5-НТ3-рецепторов и более медленное, у остальных.

СТ, в противоположность ДА и НА, в сенсорных и ассоциативных регионах мозга ослабляет ответы нейронов, уменьшая соотношение сигнал/шум в процессах переработки информации. В то же время он преимущественно усиливает реакции нейронов в структурах мозга связанных с моторными функциями (Jacobs, Fornal, 1995; Саченко, Хоревин, 2001).

При недостатке СТ возникают тревожность, депрессивные состояния, сопровождающиеся мигренью и вегето-сосудистой дистонией. Количество СТ резко падает зимой (сезонная депрессия), на обмен его влияет и питание (синтезируется из триптофана). Длительное воздействие стресса, с переходом в дистресс, приводит к истощению СТ-передачи, которое сопровождается психическими нарушениями, выражающимися не только в усилении чувства тревоги, но и в агрессивности и попытках суицида. Пациенты с депрессиями обычно демонстрируют компульсивные действия, например, повторяющиеся стереотипные моторные акты. Вероятно такое поведение может рассматриваться как своего рода самолечение, т.к. подобная двигательная активность активирует СТ-систему и стимулирует повышенное выделение СТ (Jacobs, Fornal, 1995). Подобный эффект вызывают и другие движения (ходьба, жевание резинки).

Гистаминергические нейроны лежат в задних отделах гипоталамуса. Их функция окончательно не выяснена, но считается, что они учавствуют в процессах мотивации и полового поведения, контролируют выделение гормонов.

Исходя из понимания роли моноаминов, применяют соответствующие антидепрессанты — ингибиторы обратного всасывания ДА, НА и СТ (амитриптилин) или СТ (флуоксетин, прозак, сертралин). Индивидуальные особенности аминергических систем лежат в основе формирования темперамента человека.

Суммация возбуждения и торможения нейронами ЦНС

Нейроны интегрируют возбуждающие и тормозные влияния. Выходной сигнал определяется следующими механизмами:

• 1. Алгебраическая суммация ВПСП и ТПСП.
• 2. Взаимное расположение возбуждающих и тормозных синапсов.
• 3. Эффективность синапсов.