Патогенез и лечение оптической нейропатии различного генеза

Патогенез и лечение оптической нейропатии различного генеза

В настоящее время известны две основные теории патогенеза глаукоматозной оптической нейропатии (ГОН): механическая и сосудистая. Обе были неоднократно доказаны различными группами исследователей на протяжении 150 лет.

Согласно механической теории повышение внутриглазного давления (ВГД) приводит к прогибу решетчатой пластинки и повреждению аксонов ганглионарных клеток сетчатки. Однако достаточное количество наблюдений доказывает существование глаукомы нормального давления, что, по мнению авторов, исключает главенствующую роль ВГД в развитии оптической нейропатии.

Сосудистая теория рассматривает ГОН, как результат недостаточного кровоснабжения вследствие повышенного ВГД или действия других факторов риска, приводящих к снижению кровотока в головке зрительного нерва (ГЗН). Ухудшение кровоснабжения ГЗН у больных глаукомой может говорить о возможной первичности гемодинамических нарушений. Главная причина плохого кровоснабжения ГЗН — не атеросклероз, а скорее, нарушение сосудистой регуляции, которое вызывает снижение перфузии сетчатки глаза и нарушение местной саморегуляции, что ведет к повышению чувствительности зрительного нерва к колебаниям офтальмотонуса.

Механические и сосудистые факторы взаимодействуют таким образом, что перфузия сетчатки и ГЗН зависит от ВГД.

Ночью, когда уменьшается скорость тока крови в артериях и снижается артериальное давление, у больных глаукомой риск прогрессирования оптической нейропатии увеличивается.

Прогрессирование оптической нейропатии у больных глаукомой на фоне ночной гипотензии позволяет предположить наличие какого-либо дефекта в системе сосудистой ауторегуляции у этих больных. Доказано, что увеличенный ретробульбарный кровоток способствует восстановлению зрительных функций, нарушенных вследствие глазной ишемии, а в условиях вазодилатации происходит нормализация давления в ретробульбарных сосудах, что предполагает возможную обратимость недостаточности кровообращения при глаукоме. Все сказанное доказывает необходимость коррекции лечения в направлении улучшения глазного кровотока с целью профилактики прогрессирования процесса.

Поскольку ишемия сетчатки и ГЗН — частая причина снижения зрения у пожилых людей, прослеживается прямая связь с имеющимся у них атеросклерозом. Однако исследования показали, что при атеросклерозе возникает вазоспазм ЦАС и/или цилиоретинальной артерии, а не спазм мелких артерий сетчатки. Спазм ЦАС может привести или к преходящей ишемии сетчатки или к полному прекращению кровотока в сосудах, питающих ее.

Вазоспазм в большей степени, нежели атеросклероз, способствует развитию оптической нейропатии.

Сосудистая эпителиопатия, по всей видимости, развивается в ответ на стрессовые ситуации, что, в свою очередь, ведет к нарушению саморегуляции и таким образом влияет на глаз, чувствительный к изменениям офтальмотонуса или снижению сосудистого давления. Изменение перфузии глаза может привести к увеличению свободных радикалов кислорода, что в результате приводит к апоптозу нервных клеток.

При сравнительной оценке значения гемодинамических показателей обнаружено, что наиболее значимыми из них оказались давление в ЦАС и перфузионное внутриглазное давление, а не скорость кровотока.

Ведущим фактором, указывающим на риск прогрессирования оптической нейропатии при первичной глаукоме, можно считать перфузионное глазное давление.

По мнению Flammer J., можно определить глаукоматозную оптическую нейропатию, как результат нарушения реперфузии. Им были систематизированы все известные факторы риска развития ГОН и результаты экспериментальных исследований:

• 1) колебания ВГД наносят больший вред, чем его стойкое повышение;
• 2) снижение кровообращения в ГЗН вследствие атеросклероза менее вредно, чем вследствие сосудистой дисрегуляции;
• 3) глаукоматозное поражение ЗН отличается от ишемического. Если высокое ВГД может привести к механическому повреждению ГЗН, то колебания ВГД и снижение уровня АД ведут к кратковременной ишемии, сопровождаемой нарушением перфузии.

Значительная распространенность первичной открыто-угольной глаукомы, трудности ранней диагностики и серьезный прогноз определяют постоянный интерес исследователей и практических врачей к данному заболеванию.

Нормализация офтальмотонуса зачастую является ошибочным критерием для определения благоприятного прогноза течения глаукомы. До настоящего времени остается неясной причина стабилизации глаукомного процесса в одних случаях и прогрессирование его в других. Активно изучается патогенез развития атрофии сетчатки и зрительного нерва.

В таком многофакторном явлении, как оптическая нейропатия, среди других факторов риска возраст и сердечнососудистая недостаточность, а также ночная гипотония могут играть важную роль в развитии и прогрессировании ОН независимо от изменения офтальмотонуса. Ночная артериальная гипотония у больных, применяющих гипотензивную терапию, может быть важным фактором риска развития ОН.

Исследовано влияние b-блокатора у пациентов с ночной артериальной гипотонией на ухудшение ППЗ. Проведение суточного мониторинга АД, ВГД и детальное исследование глазного дна подтвердило, что использование b-блокаторов усиливает ночную гипотензию, что может служить дополнительным фактором риска прогрессирования оптической нейропатии различного генеза на фоне естественного колебания (повышения) офтальмотонуса в ночные часы.

Ночная гипотензия, возникающая у пациентов, страдающих артериальной гипертонией на фоне приема других пероральных гипотензивных препаратов, служит также фактором риска развития и прогрессирования ГОН и ишемической нейропатии у восприимчивых пациентов. Поэтому необходима коррекция схем гипотензивной терапии в ночные часы во избежание излишнего снижения артериального давления.

Одна из концепций патогенеза и комплексной оценки роли иммунной системы в развитии ПОУГ заключается в наличии вторичной иммунологической недостаточности, возникновении глубоких структурных изменений как в клеточных, так и во внеклеточных элементах дренажной системы. Это влечет за собой изменение антигенного состава, появление антител и иммунных комплексов.

Биологически активные соединения (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1 и 6, нитросоединения и др.), вырабатываемые гиперактивированными макрофагами, вызывают метаболические нарушения в клетках, микроциркуляторные нарушения, усиливают гипоксию тканей, ускоряя процесс перекисного окисления липидов, активации фосфолипаз, высвобождения арахидоновой кислоты, синтеза простагландинов и инозитолфосфатного цикла. В клетках накапливается Са+ и цГМФ, изменяется проницаемость мембран. Кроме этого, усиливается продукция сосудосуживающего вещества — полипептида эндотелина-1. Эндотелин-1 снижает кровоток в диске зрительного нерва.

В эксперименте путем непрерывного введения эндотелина-1 в ретробульбарное пространство можно вызвать дефицит в кровоснабжении ДЗН вследствие сужения сосудов, питающих зрительный нерв. При введении эндотелина-1 в стекловидное тело обнаружено снижение капиллярного кровотока головки ЗН во время всего исследования до 80% нормального уровня, при этом размер экскавации к диску (Э/Д) превышал норму. Гистологически выявлена аксональная потеря и демиелинизация волокон в преламинарной части ГЗН. ВГД от группы контроля не отличалось. Полученные результаты позволили сделать вывод, что ишемия головки ЗН приводит к развитию оптической нейропатии по типу глаукоматозной вне зависимости от уровня офтальмотонуса. Нейропротекция, т. е., защита неповрежденных нейронов от вторичного вырождения, направлена на нейтрализацию внеклеточных элементов, связанных с вторичным повреждением. В эксперименте при частичном повреждении оптического нерва взрослой крысы количественно определили степень первичного повреждения и продемонстрировали вторичное его вырождение. Повреждение, причиненное непосредственно волокнам зрительного нерва, неизбежно ведет к их вырождению и возможной гибели их тел (ганглионарных клеток).

Через какое-то время нейроны, которые первоначально избежали повреждения, подвергаются прогрессивному вторичному вырождению, степень которого прямо пропорциональна силе первичного повреждения. Подобный механизм может лежать в основе повреждения нервных структур сетчатки при глаукоме после ликвидации первопричины — нормализации ВГД, и объясняет прогрессивное ухудшение зрительных функций после нормализации офтальмотонуса, несмотря на то, что гипотензивное лечение было начато на стадии отсутствия дефектов зрительных функций.

Глаукоматозная нейродегенерация, как известно — это прогрессирующее состояние, морфологически характеризующееся гибелью ганглиозных клеток сетчатки, приводящее к ухудшению зрительных функций. Потеря трофической поддержки и выход цитотоксинов остается общей причиной в патогенезе повреждения нервной клетки и возможной смерти ее через апоптоз. Распространение этого повреждения обусловлено вторичными факторами, заключающимися в том, что поврежденные первично клетки выделяют вредные вещества, воздействующие на еще здоровые ганглиозные клетки. Вторичное вырождение представляет собой распространение гибели нейронов, которые избежали первичной травмы, но имеют связь с поврежденными клетками и таким образом подвергаются дегенерации. По мнению Анисимовой С. Ю. (2000 г.), причиной этому являются поврежденные волокна, которые действуют одновременно как прямой, так и непрямой источник токсических медиаторов. Путем значительного повышения токсичности межклеточного пространства они вызывают вторичную дегенерацию близкорасположенных нейронов. Такая дегенерация в дальнейшем выглядит как самоуничтожение, даже если ВГД сохраняется на нормальном уровне.

Смерть ганглиозной клетки сетчатки — обычный исход всех заболеваний зрительного нерва, включая глаукомную оптическую нейропатию. Движущие силы смерти ганглиозной клетки отражают время и степень повреждения аксона, а не ее характер (природу). Ишемия, приводящая к соответствующим изменениям показателей перипапиллярного кровообращения или сжатие (изменения ретроградного транспорта), вызванное увеличенным ВГД, приводят в результате к ряду изменений на уровне аксона, что впоследствии приводит к необратимым изменениям соответствующих ганглиозных клеток.

Как было сказано выше, основными причинами прогрессирования нейропатии при глаукоме с нормальным ВГД являются хроническая ишемия и гипоксия, связанные с дефицитом гемодинамики и реологическими нарушениями крови регионального и системного характера. Ишемия зрительного нерва при глаукоме приводит к потере клетками питательных веществ, накоплению свободных радикалов, активации некоторых ферментов и накоплению продуктов метаболизма.

Первопричиной ишемического повреждения нервных волокон является избыточный приток внеклеточного кальция внутрь клетки. Экспериментально доказано, что в результате ишемического повреждения в первую очередь погибают нейроны сетчатки. Прогрессирование глаукоматозной нейропатии может зависеть от таких факторов, как цитотоксические аминоациды (глютамат), свободные радикалы и высокий уровень калия. Это объясняет дальнейшую потерю зрения, которая часто наблюдается в глазах после нормализации ВГД и может быть продолжением процесса гибели нервных волокон сетчатки и зрительного нерва.

Изменения при этом развиваются одновременно в переднем и заднем отрезках глаза и соответствуют современным представлениям о сосудисто-метаболической теории развития глаукомы: склеротические процессы и повреждение коллагена способствуют нарушению оттока водянистой влаги из передней камеры глаза. При этом уже имеются изменения в ганглиозном слое сетчатки (атрофия диффузных клеток и аксонов) и развивается демиелинизация волокон зрительного нерва.

С учетом всех существующих факторов риска и результатов морфологических исследований ученые обосновали необходимость включения в схему лечения глаукомы не только гипотензивных препаратов, но и нейропротекторов.

Чувствительность и устойчивость различных тканей к ишемии и гипоксии в значительной степени определяется конституциональными метаболическими особенностями организма, которые оказывают определенное влияние на развитие сосудистых патологических процессов (атеросклероз, ИБС) и определяют предрасположенности к возникновению заболевании воспалительного, дистрофического, аутоиммунного характера, объективным маркером которых является генетически детерминированный фенотип ацетилирования. В зависимости от скорости ацетилирования вся популяция здоровых людей делится на «медленных» (МА) и «быстрых» ацетиляторов (БА), соотношение которых составляет соответственно 47 и 53%. Путем ацетилирования в организме осуществляются биохимические реакции, связанные с процессами окислительного декарбоксилирования, образованием АТФ, синтезом холестерина, ацетилхолина, тироксина, гемоглобина, ядерных и рибосомальных белков, стероидов, синтезом и распадом жиров, а также метаболическая регуляция гемодинамики и микроциркуляции.

В.В. Егоров с соавт. изучали особенности течения ПОУГ с нормализованным ВГД у пациентов с различными конституциональными типами метаболического статуса.

Определение типа метаболизма организма осуществлялось путем изучения сосудистого гомеостаза. Исследовалась линейная скорость кровотока в надглазничной артерии методом допплерографии, оценивалось состояние микроциркуляции бульбарной конъюнктивы с помощью фото-биомикроскопии, а также производилась фотосъемка диска зрительного нерва (цвет ДЗН, число сосудов в месте перехода через край ДЗН, форма и размеры его экскавации). Одновременно оценивалась гидродинамика глаза методом тонографии и реологические показатели крови. Результаты проведенных исследований показали наличие различных патогенетических механизмов прогрессирования глаукоматозной нейропатии у пациентов с неоднородными конституциональными типами метаболизма организма с характерными клинико-патогенетическими особенностями прогрессирования глаукоматозной нейропатии.

В норме поддержание энергетического гомеостаза происходит при участии ряда саморегулирующихся систем. При развитии ОН в зависимости от конституционального типа метаболизма организма целесообразно назначение специфической терапии. Так, у больных — БА (с капиллярно-трофической недостаточностью по ишемическому типу) в основе нарушений лежит склонность к ангиоспазмам с уменьшением числа функционирующих капилляров в микроциркуляторном русле ДЗН и бульбарной конъюнктивы, снижение уровня гемодинамики в глазничной артерии. Данные патологические факторы вызывают трофические расстройства зрительного нерва, преимущественно по ишемическому типу.

Основу лечебного комплекса поэтому должны составлять:

• — антагонисты кальциевых каналов (циннаризин), уменьшающие чувствительность адренорецепторов к избытку симпатических влияний;
• — препараты, улучшающие энергетические показатели деятельности сердца и повышающие устойчивость эндотелия артериальных сосудов к повреждающему действию токсических метаболитов перекисного окисления липидов (рибоксин);
• — для коррекции дисбаланса симпато-адреналовой системы, повышения антиоксидантной активности рекомендуется назначение биорегулятора эпиталамина;
• — для восстановления нормальной реактивной способности адренорецепторов рекомендуется назначение магнито-лазерной стимуляции шейных и каротидных симпатических ганглиев.

У пациентов — МЛ (с капиллярно-трофической недостаточностью по застойному типу) в основе гемомикроциркуляторных нарушений, напротив, лежат явления застойной венозной флебопатии с выраженными реологическими расстройствами, формирующие состояние капиллярно-трофической недостаточности ДЗН. В лечебный комплекс этой группы должны быть включены:

• — препараты, повышающие интенсивность ацетилирования организма (кальция пантотенат) и обладающие венотоническими свойствами (эндотенон);
• — полезно применение пищевой добавки «эйконол», нормализующей липидный обмен и реологические свойства крови;
• — для уменьшения явлений венозного стаза и повышения кислородной перфузии тканей глаза назначают малые режимы гипербарической оксигенации;
• — для нормализации нарушений регуляторных, метаболических и гемодинамических функций симпато-адреналовой системы, коры надпочечников и антиоксидатной защиты назначается пептидный биорегулятор эпиталамин.

Широко известны также препараты со свойствами антигипоксантов: аскорбиновая кислота, церулоплазмин, витамин Е, каротин, убихинон, эмоксипин. Выявленные особенности позволяют прогнозировать варианты течения глаукомного процесса и корректировать схему лечения.

Нейропротекция, т. е., общий терапевтический принцип лечения оптической нейропатии, заключается в том, чтобы обеспечить устойчивость неповрежденных нейронов, предотвратить или задержать прогрессивную гибель большого количества нервных элементов сетчатки. В настоящее время возможности нейропротекторной терапии продолжают изучаться и отличаются разнообразием подходов.

У больных глаукомой прямое нейропротекторное действие, наряду с гипотензивным, оказывают препараты местного применения бетаксолол и супероксидисмутаза (СОД). По данным компьютерной периметрии бетаксолол (селективный нейроблокатор) приводит к повышению средней чувствительности сетчатки. Нейропротекторное действие его связано со снижением сосудистого сопротивления в артериях сетчатки и повышением устойчивости нейронов сетчатки к ишемии. Этот эффект обусловлен тем, что у бетаксолола присутствуют свойства блокатора кальциевых каналов. Супероксидисмутаза (СОД) — фермент, входящий в антиоксидантную природную ферментативную систему организма, катализирует захват супероксидного анион-радикала с образованием кислорода и перекиси водорода, что и обусловливает его выраженный нейропротекторный эффект.

В условиях ишемического поражения проявляет широкий спектр воздействия на различные механизмы регуляции метаболической активности клеток, являясь антиоксидантом, ингибитором свободных радикалов, мембранопротектором, препарат Мексидол (2-этил-б-метил-З-оксипиридин сукцинат). По своей структуре он является солью янтарной кислоты. Препарат уменьшает активацию перекисного окисления липидов, повышает активность физиологической антиоксидантной системы в целом. Мексидол является и антигипоксантом прямого энергизирующего действия, активируя функции митохондрий, улучшает энергетический объем в клетке, способствует синтезу и внутриклеточному накоплению АТФ (сниженный синтез которой в условиях ишемии и гипоксии является пусковым механизмом патоморфологических изменений в нервных клетках), а также обладает гиполипидемическим действием, уменьшая уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности.

В настоящее время терапия глаукомы преимущественно направлена на снижение внутриглазного давления, чтобы уменьшить вероятность прогрессирования болезни. патогенез нейропатия глаукома Однако необходимо учитывать, что глаукома развивается как нейродегенеративное заболевание.

Таким образом, нейропротекция зрительного нерва должна быть использована как совместно с гипотензивным лечением, так и в качестве монотерапии (статья принята в печать 5 декабря 2006 г.).

• 1. Алексеев В. Н., Мартынова Е. Б., Усачев В. В., Садков В. И. «Эффективность, безопасность и нейропротекторный эффект гипотензивных препаратов при лечении открыто-угольной глаукомы» Сб. научных статей юб. конфер., посвящ. 80-летию В. В. Волкова 2001, стр. 129−130.2. Алексеевым В. Н., Мартыновой Е. Б., Самусенко И. А. «Морфологический взгляд на роль метаболических факторов в развитии глаукомы», Сб. научн. статей юб. научн. конфер., посвящ. 80-летию В. В. Волкова 2001, стр. 128−129.
• 3. Астахов Ю. С., Соколов В. О., Бутин Е. В. «К вопросу о нейропротекторном влиянии Бетаксолола у больных с первичной открыто-угольной глаукомой при нормализованном внутриглазном давлении», Клиническая офтальмология, т. 4, № 3, 2003.
• 4. Егоров А. Е., Обруч Б. В., Касимов Э. М. «Применение Мексидола у больных с оптическими нейропатиями», Клиническая офтальмология, т. 3, № 2, 2002, стр. 81−84.
• 5. Егоров В. В., ЕЛ. Сорокин, Г. П. Смолякова «Система патогенетически дифференцированных подходов к лечению нестабилизированного течения глаукомы со стойко нормализованным ВГД», Сб. научных статей юб. конфер., посвящ. 80-летию В. В. Волкова, 2001, 153−154.
• 6. Егоров В. В., Сорокин Е. Л. «Влияние соматической сосудистой патологии на характер течения глаукоматозного процесса после нормализации ВГД», Сб. научных статей юб. конфер., посвящ. 80-летию В. В. Волкова, 2001, стр. 151−153.
• 7. Захарова И. А., Кулькова С. В., Приставка В. А. «Состояние ауторегуляции офтальмотонуса у больных гипертонической болезнью», Сб. научных статей юб. конфер., посвящ. 80-летию В. В. Волкова, 2001, стр. 163−164.
• 8. Baptiste D.C., Hartwick A.T.E., Jollimore C.A.B., Baldridge W.H. «Сравнение нейропротекторного действия адренотропных препаратов в культуре ретинальных клеток и на интактной сетчатке», Investigative Ophthalmology and Visual Science, 2002, т. 43, стр. 2666−2676.
• 9. Bautista R.D. «Glaucomatous neurodegeneration and the concept of neuroprotection», Int-Ophthalmol-Clin., 1999, т. 39, № 3, стр. 57−70.
• 10. Chung H.S., Harris A., Evans D.W., Kagemann L., Garzozi H.J., Martin B. «Vascular aspects in the pathophysiology of glaucomatous optic neuropathy», Surv-Ophthalmol, 1999, т. 43, стр. 43−50.
• 11. Flammer J., Orgul S., Costa V.P., Orzalesi N., Krieglstein G.K., Serra L.M., Renard J.P., Stefansson E. «The impact of ocular blood flow in glaucoma», Prog-Retin-Eye-Res., 2002, т. 21, № 4, стр. 359−393.
• 12. Flammer J. «Glaucomatous optic neuropathy: a reperfusion injury», Klin-Monatsbl-Augenheilkd., 2001, т. 218, № 5, стр. 290−291.
• 13. Hayreh S.S. «Retinal and optic nerve head ischemic disorders and atherosclerosis: role of serotonin», Prog-Retin-Eye-Res., 1999, т. 18, № 2, стр. 191−221.
• 14. Hayreh S.S. «The role of age and cardiovascular disease in glaucomatous optic neuropathy», Surv-Ophthalmol., 1999, т. 43, стр. 27−42.