Лекция 6. ЛС, влияющие на систему крови

В эту группу входят ЛС, влияющие на кроветворение, и ЛС, влияющие на свертывание крови.

Средства, влияющие на кроветворение

Делятся на 2 группы: 1) ЛС, регулирующие эритропоэз {стимуляторы и ингибиторы) и 2) ЛС, регулирующие лейкопоэз (стимуляторы и ингибиторы). Первые применяют при нарушениях эритропоэза, вторые — лейкопоэза.

Стимуляторы эритропоэза усиливают синтез гемоглобина и продукцию эритроцитов, повышая их содержание в крови. Их используют для лечения анемий. Анемии можно разделить на 4 группы: 1) нормобластическая железодефицитная (гипохромная); 2) мегалобластическая гиперхромная; 3) гипопластическая; 4) гемолитическая. В зависимости от вида анемий используют различные ЛС.

Средства для лечения железодефицитных анемий. Эти анемии характеризуются продукцией нормальных эритроцитов, в уменьшенном количестве и с малым содержанием гемоглобина (гипохромные). Основной причиной является дефицит железа при недостаточном поступлении с пищей, нарушенном всасывании (низкая кислотность желудочного сока, воспалительные процессы, а кишечнике), при повышенной потребности (беременность), усиленном выведении из организма (кровопотеря). Эти анемии встречаются наиболее часто. Для лечения используют препараты железа.

В кишечнике всасывается только двухвалентное (закисное) железо. Если в желудок поступает трехвалентное (окисное) железо, оно в условиях кислой среды превращается в двухвалентное. Поэтому при пониженной кислотности желудочного сока всасывание железа нарушается. В связи с этим лучше использовать препараты двухвалетного железа, назначая их с хлористоводородной и аскорбиновой кислотами для лучшего усвоения. Всасывание железа происходит преимущественно в 12-перстной кишке. В клетках эпителия кишечника железо связывается с белком апоферритином, образуя комплекс — ферритии, который в плазме крови отщепляет железо и оно присоединяется к в-глобулину (трансферрину). В виде этого комплекса железо транспортируется в костный мозг и другие ткани, где отщепляется и идет на построение гемоглобина, миоглобина, дыхательных ферментов или депонируется в составе комплекса с апоферритином. Из организма железо выводится с калом, мочой, потом, десквамированным эпителием кишечника. У женщин железо теряется также во время менструаций.

Препараты железа (железа закисного сульфат, железа лактат и др.) назначают внутрь в капсулах или драже со специальным покрытием, чтобы избежать образования сульфида железа, который окрашивает зубы в черный цвет. Для лучшего усвоения их принимают до еды, сочетая с аскорбиновой и хлористоводородной (соляной) кислотами. Всасыванию железа также способствуют фруктоза и янтарная кислота, которые содержатся во фруктах. Указанные препараты всасываются лучше других (до 15%). При приеме внутрь могут возникать раздражение слизистых, запор, так как железо связывает сероводород, который является естественным стимулятором перистальтики кишечника.

Лечение считается эффективным, если суточный прирост гемоглобина составляет 1% от исходного. Поэтому с учетом всасывания начальная доза железа сульфата составляет 0,8−1 г. Если при приеме внутрь препараты железа малоэффективны, назначают препараты для парэнтерального введения (ферковен, фербитол, феррум-лек и др.). Ферковен вводят в/в. При плохой переносимости ферковена вводят в/м фербитол.

Стимулируют эритропоэз и способствуют усвоению железа препараты кобальта (коамид). Коамид назначают п/к.

Средства для лечения мегалобластической анемии. Она характеризуется нарушением эритропоэза, при котором наряду с уменьшением количества эритроцитов появляются их незрелые формы (мегалобласты, мегалоциты, эритробласты) с повышенным содержанием гемоглобина (гиперхромная анемия), характерные для эмбрионального типа кроветворения. Эта анемия (болезнь Аддисона-Бирмера) была неизлечимой (злокачественной, пернициознрй), пока не установили ее причину — дефицит витамина В12 (цианокобаламина) и фолиевой кислоты.

Для всасывания цианокобаламина (внешнего фактора Касла) необходим гликопротеин, вырабатываемый слизистой пилорического отдела желудка (внутренний фактор Касла), с которым цианокобаламин образует комплекс и в таком виде всасывается в тонком кишечнике. При недостатке или утрате гликопротеина (резекция желудка, атрофия слизистой, заражение лентецом широким) всасывание цианокобаламина нарушаетсяи возникает пернициозная анемия.

Витамин В12 поступает в организм с мясной и молочной пищей, с яйцами. В организме он входит в состав ферментов всех клеток, но больше всего депонируется в печени. Его запасов хватает на 2−3 года, поэтому алиментарный авитаминоз — крайне редкое явление. Цианокобаламин участвует во многих биохимических процессах. Его можно рассматривать как стимулятор регенеративных процессов вообще, в том числе и кроветворения. МД связан с участием цианобаламина в синтезе нуклеиновых кислот и белка, в активации биологически активных веществ и окислительно-восстановительных процессов. Применяют при мегалобластической, железодефицитной и гипопластической анемиях разной этиологии, при лучевой болезни, заболеваниях печени, ЦНС, периферических нервов, после тяжелых операций, инфекций, при дистрофии у детей. Вводят парэнтерально по 50−100 мкг, при тяжелой анемии — 200−500 мкг. Можно комбинировать с фолиевой кислотой, препарами железа. ПЭ: возбуждение, тахикардия, боли в сердце, аллергия.

Фолиевая кислота (витамин Вс) участвует во многих процессах (синтез метионина, серина, бетаина, аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот). Применяют при макроцитарной анемии, болезни спру, послеоперационной, лекарственной анемии, анемии беременных, новорожденных, при лучевой болезни. При мегалобластической анемии она эффективна только в сочетании с цианокобаламином.

Ингибиторы эритропоэза. Применяют при полицитемии, которая характеризуется повышенным содержанием эритроцитов, в результате чего происходит сгущение крови, возрастает опасность тромбообразования и затрудняется кпровоо6ращение. Для угнетения эритропоэза используют раствор натрия фосфата, меченный фосфором-32 (радиактивный натрия фосфат). Его вводят внутрь или в/в и дозируют в милликюри (мКи).

Стимуляторы лейколоэза. Значительное снижение числа лейкоцитов (лейкопения) возникает при токсическом воздействии на костный мозг ядовитых и лекарственных веществ (бензол, мышьяк, противопухолевые средства, бутадион, левомицетин и др.), ионизирующей радиации, микробных токсинов и т. п., а также при усиленном разрушении лейкоцитоа антилейкоцитными антителами (аллергический аграиулоцитоз). Лейкопения снижает устойчивость организма к инфекциям, поэтому первыми проявлениями ее нередко бывают язвенно-некротические поражения полости рта и миндалин инфекционной природы. Снижение числа лейкоцитов ниже 2000 а 1 мм представляет опасность для жизни.

Развитие агранулоцитоза связано с угнетением синтеза нуклеиновых кислот и белков, необходимых для построения клеточных структур. Поэтому, а качестве стимуляторов лейкопоэза используют производные нуклеиновых кислот: натрия иуклеинат (натриевая соль дрожжевой нуклеиновой кислоты), пеитоксил (производное пиримидина), метилурацил (производное урацила), лейкоген и др. Они стимулируют синтез нуклеиновых кислот и белка, усиливая лейкопоэз, процессы регенерации (заживление ран, язв, ожогов, повреждений слизистых оболочек, печени и др.), а также повышают синтез антител и активность макрофагов. Их назначают внутрь, парэнтерально и в мазях (метилурацил). Противопоказаны при лимфогранулематозе и злокачественных новообразованиях костного мозга.

Ингибиторы лейкопоээа применяют при лейкозах и лимфогранулематозе. Они будут рассмотрены в лекции по противоопухолевым средствам.

ЛС, влияющие на свертывание крови

К ним относятся: 1) ЛС, влияющие на агрегацию тромбоцитов; 2) ЛС, повышающие свертывание крови (коагулянты); 3) ЛС, понижающие свертывание крови (антикоагулянты); 4) ингибиторы фибринолиза; 5) стимуляторы фибринолиза.

Классическая теория Шмидта-Моравитца (1895−1905 гг) предполагала участие в процессе свертывания крови 4-х основных факторов: а) протромбина — белка, синтезируемого в печени с участием витамина К; б) тромбопластина — фермента, освобождающегося из тромбоцитов и некоторых тканей при повреждении клеток; в) ионов кальция, постоянно присутствующих в крови; г) фибриногена — белка крови, синтезируемого в печени.

В настоящее время известно, что этот процесс значительно сложнее и в нем участвуют несколько десятков факторов. Одни обеспечивают адгезию и агрегацию тромбоцитов, другие — постоянную готовность свертывающей системы вступить в реакцию коагуляции (прокоагулянты), третьи — торможение свертывающей системы (антикоагулянты), четвертые — формирование тромба. Все эти факторы находятся во взаимосвязи и динамическом равновесии, благодаря чему в нормальных условиях кровь не свертывается.

Процесс тромбообразования проходит следующие стадии: 1) адгезия и агрегация тромбоцитов; 2) активация тромбопластина; 3) превращение протромбина в тромбин; 4) превращение фибриногена в фибрин и его полимеризация. Процесс этот сложный и включает активацию внутренней свертывающей системы (фактор Хагемана, плазменный тромбопластин, аутопротромбин, антигемофильный глобулин и др.) и внешней свертывающей системы (тканевой тромбопластин). Фибринолитическая система включает превращение плазминогена в плазмин в результате высвобождения тканевого активатора. Она тормозит избыточное образование тромба на конечной стадии. Система антикоагулянтов (тормозная система) замедляет процесс свертывания крови (гепарин, антитромбин-3 и др.).

Средства, повышающие свертывание крови

Используют для остановки кровотечении, поэтому их называют гемостатиками. К коагулянтам относятся: 1) нормальные компоненты свертывающей системы (витамин К, тромбин, фибриноген, ионы Са++); 2) вещества, повышающие вязкость крови (желатин медицинский); 3) ЛС, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки и применяемые при капиллярных кровотечениях (адроксон, растительные препараты, этамзилат); 4) ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая, парааминометилбензойная кислоты, контрикал).

Препараты витамина К. Витамин К относится к жирорастворимым, поступает в организм с пищей .и частично синтезируется микробами кишечника. Всасывание нарушается при недостаточном поступлении желчи в кишечник (болезни печени и желчевыводящих путей), пои угнетении микрофлоры антибактериальными ЛС, при хронических заболеваниях кишечника. Витамин К и его заменитель викасол обеспечивают синтез протромбина и проконвертина в печени. Лечебный эффект возникает через 12−18 ч. Суточная потребность в витамине К — 2 мг. Обмен происходит быстро, поэтому при непоступление его в кровь через несколько дней развивается кровоточивость. Применяют при дефиците витамина К и при передозировке антикоагулянтов непрямого действия. Витамин К и викасол противопоказаны при повышенной свертываемости крови.

Тромбин и гемостатическая губка (препараты из крови человека) применяют местно для остановки кровотечений из мелких сосудов. Раствором тромбина пропитывают марлевые салфетки, тампоны и прикладывают к кровоточащей поверхности, а порошок губки наносят тонким слоем.

Фибриноген — белок плазмы человека, эффективен при пониженном содержании фибриногена в крови (болезни печени, лучевая болезнь, кровопотери и т. п.). Выпускается во флаконах в виде порошка, растворы готовят перед употреблением и вводят в/в капельно.

Препараты кальция. Ионы Са++ стимулируют образование тромбопластина, переход протромбина в тромбин и полимеризацию фибрина. Назначают при гипокальциемии (напр., при переливании цитратной крови), при повышенной проницаемости капилляров (лучевая болезнь, геморрагический васкулит, кровотечения из легких, матки, пищевого канала), перед операциями. Используют кальция хлорид (внутрь и в/в) и кальция глюконат (внутрь, в/м и в/в).

Желатин медицинский повышает вязкость крови. Назначают внутрь в виде 5−10% раствора или в/в по 1 мл 10% раствора на 1 кг массы тела.

Средства растительного происхождения (лист крапивы, водяной перец, калина, арника, лагохилус опьяняющий и др.) содержат дубильные вещества, витамины К, С, Р и др. Оказывают стабилизирующее действие на сосудистую стенку и повышают прочность капилляров. Применяют в виде настоев, отваров, настоек, экстрактов при хронических кровотечениях (маточных, кишечных и др.). С этой целью используют также адроксон и этамзилат (синтетические средства), оказывающие стабилизирующее действие на капилляры, улучшающие микроциркуляцию и оказывающие гемостатический эффект.

Протамина сульфат — белковый препарат, антагонист гепарина. Назначают для нейтрализации гепарина при передозировке. Вводят 1% раствор в/в. ПЭ: снижение АД, брадикардия, аллергия. Противопоказан при гипотонии, тромбоцитопении, недостаточности надпочечников.

Ингибиторы фибринолиза. При активации фибринолиза нити фибрина быстро растворяются и кровь не свертывается. Это связано с накоплением активаторов плазминогена (профибринолизина), которые способствуют его превращению в активный плазмин (фибринолизин). Прямыми активаторами плазминогена являются тканевые протеолитические ферменты (цитокиназы), которые освобождаются лизосомами клеток при их повреждении, а также трипсин. Непрямыми активаторами являются ферменты микробного происхождения (лизокииазы) стрептокиназа и др., которые влияют на проактиватор плазминогена, превращая его в активную форму. Применяют кислоту аминокапроновую, амбеи (препарат парааминометилбензойной кислоты) и контрикал. АКК и амбен имеют структурное сходство с аминокислотой лизином, входящей в состав активатора плазминогена, поэтому вступают с ним в реакцию и нарушают взаимодействие с плазминогеном, препятствуя его превращению в плазмин. Контрикал угнетает непосредственно плазмин и другие протеолитические ферменты (трипсин, калликреин). Ингибиторы фибринолиза проявляют высокую активность лишь при кровотечениях на почве фибринолиза, которые часто носят угрожающий характер и требуют неотложной терапии. АКК и амбен назначают внутрь и в/в. Они малотоксичны и хорошо переносятся.

Средства, понижающие свертывание крови (антитромботические)

К ним относятся антиагреганты, антикоагулянты и фибринолитики.

Процесс свертывания крови начинается с адгезии (прилипания к стенке сосуда в месте повреждения) и агрегации (образования монетных столбиков) тромбоцитов. Эти процессы регулируются системой тромбоксан-простациклин, которые образуются в процессе превращения арахидоновой кислоты. Тромбоксаи А2 синтезируется в тромбоцитах. Он угнетает аденнлатциклазу и уменьшает содержание цАМФ, что сопровождается повышением агрегации тромбоцитов и сужением сосудов. Аналогичным действием обладают коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландии Е2, катехоламины. Простациклин синтезируется, а эндотелии сосуда. Он активирует аденилатциклазу и увеличивает содержание цАМФ, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов и расширению сосудов. Аналогичным действием обладают гепарин, аденозин, АМФ, метилксантины, простагландин Е1, антагонисты серотонина и др.

Антиагртанты — вещества, препятствующие агрегации тромбоцитов. По МД они делятся на следующие группы: 1) средства, угнетающие циклооксигеназу (кислота ацетилсалициловая); 2) средства, активирующие аденилатциклазу (простациклин); 3) средства, угнетающие фосфодиэстеразу (дипиридамол); 4) антагонисты кальция (верапамил, нифедипин); 5) средства разного типа действия (антуран и др.).

Кислота ацтилсалициловая (аспирин) угнетает циклооксигеназу, что приводит к уменьшению синтеза эндопероксидов и их метаболитов — тромбоксана и простациклииа. Так как синтез тромбоксаиа угнетается в большей степени, чем простациклина, это приводит к снижению агрегации тромбоцитов. Циклооксигеназа тромбоцитов угнетается необратимо, поэтому антиагрегантиый эффект продолжается несколько дней. Циклооксигеиаза сосудистой стенки восстанавливается через несколько часов. Молодым людям препарат назначают в малых дозах, пожилым — в обычных.

Препараты простациклина неустойчивы в биологических средах, поэтому действуют кратковременно (несколько минут). Это ограничивает их применение. Дипиридамол используют при коронарной недостаточности. Антиагрегантный эффект связан с угнетением фосфодиэстеразы, накоплением цАМФ и потенцированием действия аденозина. Механизм антиагрегантного действия антагонистов кальция связан с блокадой входа кальция в тромбоциты, что приводит к снижению их агрегации. Антуран — противоподагрическое ЛС, обладает антиагрегантным эффектом, но МД не совсем ясен. Предполагают, что он связан с угнетением циклооксигеназы, уменьшением АДФ и серотонина.

Антиагрегаиты используют для профилактики тромбообразования. особенно при заболеваниях, сопровождающихся наклонностью к гиперкоагуляции (инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебиты и др.), а также у лиц пожилого возраста.

Антикоагулянты делятся на: 1) антикоагулянты прямого действия, влияющие непосредственно на факторы свертывания в самой крови (гепарин, натрия цитрат); 2) антикоагулянты непрямого действия, влияющие на синтез факторов свертывания крови в печени (неодикумарнм, фенилин. синкумар).

Гепарии — ественный фактор, постоянно присутствующий в крови. Это полисахарид с молекулярной массой 15−20 тыс., вырабатываемый тучными клетками. Благодаря наличию остатков серной кислоты имеет сильный отрицательный заряд, способствующий его взаимодействию с белками. МД гепарина включает 5 факторов: 1) уменьшает образование тромбопластина и превращение протромбина в тромбин; 2) образует комплекс гепарин-антитромбин-3, который инактивирует протромбин и превращение фибриногена в фибрин; 3) тормозит спонтанную полимеризацию мономеров фибрина; 4) ослабляет ускоряющее действие катехоламинов и серотонина на свертывание крови; 5) угнетает агрегацию тромбоцитов.

Гепарин активен не только в целом организме, но и при добавлении в кровь. При приеме внутрь он разрушается, при п/к и в/м введении эффект непостоянен и могут возникать гематомы. Лучший эффект — при в/в введении, он возникает сразу и продолжается 3−5 ч. Разрушается в печени ферментом гепариназой. Метаболиты выводятся почками. Перед введением гепарина, затем каждые 4 ч в первые сутки и 2 раза в сутки в дальнейшем необходимо определять время свертывания крови. Терапия считается успешной, если время свертывания удлиняется в 2−3 раза. Инъекции делают каждые 4−6 ч. Применяют для предупреждения и ограничения тромбообразования при инфаркте миокарда, тромбозе и эмболии сосудов, при искусственном кровообращении во время операций на крупных сосудах, при подключении аппарата искусственной почки, при переливании крови. Для лечения тромбофлебитов, трофических язв его назначают местно, а мази. ПЭ: аллергия, кровотечения, вызванные передозировкой. При передозировке вводят протамина сульфат (1 мг нейтрализует 1 мг гепарина).

Натрия цитрат связывает ионы Са++ а крови, в результате чего снижается способность тромбопластина вызывать превращение протромбина в тромбин и замедляется свертывание крови. Используют для стабилизации крови при консервации, добавляя по 10 мл 4% раствора на каждые 100 мл крови. При переливании больших количеств такой крови возникает дефицит Са++ в организме, который приводит к ухудшению работы сердца. Поэтому при переливании свыше 500 мл «цитратной» крови на каждые 250 мл крови вводят в/в 5 мл 10% раствора кальция хлорида.

К антикоагулянтам прямого действия относится гирудин, вырабатываемый слюнными железами медицинской пиявки. Он препятствует превращению фибриногена в фибрин.

Антикоагулянты непрямого действия делятся на а) производные оксикумарина (неодикумарин, синкумар) и б) производные индандиона (фенилин). МД связан с конкурентным взаимодействием с витамином К. В результате этого нарушается синтез протромбина и проконвертина в печени. Эти ЛС эффективны только в целом организме. Они имеют длительный латентный период действия (18−48 ч). Назначают внутрь, всасываются хорошо, действуют 2−4 дня и способны кумулировать. Выделяются преимущественно почками в виде метаболитов, при этом. производные кумарина окрашивают мочу в розовый цвет. Часть препаратов в неизмененном виде выделяется молоком, что необходимо учитывать при грудном вскармливании ребенка. Показания: 1) тромбофлебиты, профилактика тромбообразования после операций; 2) тяжелая стенокардия, инфаркт миокарда; 3) облитерирующий эндартериит. Противопоказаны при геморрагическом диатезе, нефрите, язвенной болезни, эндокардите, беременности, менструациях. Перед началом лечения и в процессе его надо определять время свертывания крови и протромбиновый индекс, под которым понимают отношение нормального протромбинового времени к протромбиновому времени в процессе лечения, выраженное в %%. Индекс не должен быть менее 40%.

Наиболее частыми осложнениямн антикоагулянтной терапии являются кровоизлияния в подкожную клетчатку, в слизистые оболочки, кровотечения, которые связаны с передозировкой. В этих случаях назначают антагонисты — витамин К и викасоп, переливают кровь.

Фибринолитические средства способны растворять тромб (тромболитический эффект), что имеет большое практическое значение. Фибринолизин — протеолитический фермент, постоянно присутствующий в крови в неактивной форме (профибринолизин, или плазминоген). Ом лидирует нити фибрина и предотвращает образование тромба. Вводят в/в капельио в изотоническом растворе натрия хлорида обычно вместе с гепарииом. Стрептокиназа (стрептолиаза) — продукт гемолитического стрептококка, стимулирует превращение плазминогена в плазмин. Вводят в/в капельио. Стрептодеказа — препарат стрептокиназы пролонгированного действия (до 48 ч). Урокиназа — препарат из мочи, действует подобно стрептокиназе, но меньше дает ПЭ. Применяется мало из-за сложности получения.

Фибринолитические ЛС эффективны только при свежих тромбах (не позднее 3 дней после возникновения). Их применяют при тромбофлебитах, тромбоэмболии, инфаркте миокарда. Обязателен контроль за фибринолитической активностью крови, содержанием фибриногена и плазмииогена. Они противопоказаны при фибриногенопении, язвенной болезни. ПЭ: лихорадка, аллергические реакции.