Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы). Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы

Н-холиномиметики активируют нейрональные н-холинорецепторы ЦНС, каротидной ветви языкоглоточного нерва, симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников. Лекарственные средства этой группы не влияют на н-холинорецепторы скелетных мышц.

Терапевтическое значение имеет активация н-холинорецепторов каротидной ветви языкоглоточного нерва, идущей от каротидных клубочков к дыхательному центру.

Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими ацетилхолин. Они контактируют с окончаниями каротидной ветви языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Большое количество энергии расходуется на функционирование Na+, К±зависимой АТФазы, так как трансмембранный ток натрия в клетках каротидных клубочков происходит даже при потенциале покоя. Прекращение функционирования Na+, К±АТФазы при гипоксии сопровождается деполяризацией и выделением ацетилхолина. Ацетилхолин, активируя н-холинорецепторы окончаний каротидного нерва, вызывает афферентный импульс, тонизирующий дыхательный центр.

Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение.

• Цитизин — алкалоид ракитника (род Cytisus) и термопсиса ланцетовидного (Thermopsis.

lanceolata), производное пиримидина, сильный н-холиномиметик (выпускается в виде 0,15% раствора под названием «цититон*»).

• Лобелин — алкалоид лобелии (род Lobelia), произрастающей в тропических странах, производное пиперидина.

Оба средства действуют кратковременно — в течение 2−5 мин. Их вводят внутривенно при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например при отравлении опиоидными анальгетиками, угарным газом.

Лобелин, активируя центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Во второй фазе действия лобелина АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.

При введении н-холиномиметиков внутримышечно или подкожно требуются в 10−20 раз более высокие дозы, чем при внутривенном вливании. При этом цитизин и лобелин как третичные амины проникают в ЦНС и, активируя н-холинорецепторы головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.

Следует отметить, что при нарушениях дыхания ИВЛ всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда нет возможности провести ИВЛ.

Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.

Цитизин, лобелин и близкий к ним по действию алкалоид ежовника безлистного (Anabasis aphylla) анабазин нашли применение в качестве средств, облегчающих отказ от курения. Для этой цели их выпускают в таблетках (табекс* с цитизином, лобесил* с лобелином), в пленках для наклеивания на десну (цитизин и анабазин), в виде жевательной резинки (гамибазин* с анабазином). Эти средства уменьшают влечение к никотину и облегчают тягостные ощущения, связанные с прекращением курения. Механизм действия обусловлен активацией центральных н-холинорецепторов. Таким образом, сильный наркотик заменяется более слабым. Прием цитизина, лобелина и анабазина помогает прекратить курение только при твердом решении курящего человека отказаться от этой вредной привычки. холинорецептор ацетилхолин фармакология ингибитор Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, органической патологии сердечно-сосудистой системы. При передозировке развиваются слабость, раздражительность, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, тошнота, рвота, расширяются зрачки. Ингибиторы холинэстеразы, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу холинергических синапсов, вызывают накопление в синаптической щели ацетилхолина, усиливают и пролонгируют его действие на ми н-холинорецепторы. Ингибиторы холинэстеразы также блокируют бутирилхолинэстеразу (псевдохолинэстеразу) крови.

Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина. Одна молекула фермента за 1 мин гидролизует 6×105 молекул ацетилхолина.

Ацетилхолинэстераза имеет 2 активных центра: анионный (образован карбоксильной группой остатка глутаминовой кислоты) и эстеразный (образован имидазольным кольцом остатка гистидина и гидроксильной группой остатка серина). Катионная головка ацетилхолина устанавливает с анионным центром ацетилхолинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатора ферментом. Для гидролиза необходимо образование нестойкой ковалентной связи карбонильного атома углерода ацетилхолина с гидроксилрадикалом эстеразного центра.

В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление холинергической передачи наступает только при ингибировании 80−90% молекул фермента.

Первый ингибитор холинэстеразы — алкалоид физостигмин (эзерин) — был выделен из калабарских бобов (РаЬа са1аЬапа) в 1864 г. Калабарские бобы — высушенные спелые плоды древовидного кустарника физостигмы ядовитой (РЬузоБйдта уепепоэит), произрастающей на берегах рек Западной Африки (Калабар — порт в Нигерии). Местные жители использовали бобы для шаманского суда («судилищные бобы»). В Европу калабарские бобы привез офицер английских колониальных войск в Африке Эдвард Даниэль в 1840 г. (впоследствии он стал профессором медицины в Эдинбургском университете). В 1872 г. установлена эффективность физостигмина как антидота при отравлении беленой. С 1877 г. физостигмин начали применять для лечения глаукомы. В 1932;1935 гг. для лечения миастении был предложен неостигмина метилсульфат.