Первый опыт фермент-заместительной терапии гипофосфатазии в России

В статье описаны современные представления о гипофосфатазии (ГФФ) — редком наследственном заболевании, вызванном недостаточностью тканенеспецифической щелочной фосфатазы. ГФФ относится к заболеваниям с очень широким спектром клинических проявлений. ГФФ характеризуется нарушением минерализации скелета, дыхательной недостаточностью, неврологическими нарушениями (пиридоксин-зависимыми судорогами), гиперкальциемией, задержкой физического развития и преждевременным выпадением зубов. В зависимости от времени наступления симптомов различают несколько форм ГФФ. Наиболее тяжелые формы проявляются внутриутробно или в младенческом возрасте и отличаются высокой летальностью. Характерными признаками ГФФ в детском возрасте являются костные деформации, низкий рост, отставание в физическом развитии, выпадение зубов. В данной публикации представлены результаты первого в России опыта применения фермент-заместительной терапии для лечения двух форм ГФФ. У обоих пациентов отмечена значительная положительная динамика уже в первые недели после начала терапии — купированы неврологические нарушения, отмечена положительная динамика в изменениях скелета, зафиксированная рентгенологически уже через 3 мес. после начала терапии.

Ключевые слова: гипофосфатазия, ГФФ, тканенеспецифическая щелочная фосфатаза, гиперкальциемия, детский возраст, фермент-заместительная терапия, асфотаза альфа.

заместительный гипофосфатазия наследственный.

Впервые термин «гипофосфатазия» применен канадским педиатром Джоном Ретбаном (John C. Rathbun) в 1948 г. для описания пациента 2-месячного возраста с врожденной аномалией скелета и судорогами неясной этиологии [1, 2]. Примечательным было обнаружение низкой активности тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ТНЩФ), что, как было выяснено впоследствии, является причиной заболевания — гипофосфатазии (ГФФ) [3, 4].

ГФФ — это наследственное заболевание, вызванное снижением активности фермента ТНЩФ, которая кодируется геном ALPL [5]. ТНЩФ катализирует отщепление фосфата от целого ряда субстратов [6]. Наиболее важными субстратами являются неорганическийпирофосфат и пиридоксаль-5-фосфат. Несмотря на то что щелочная фосфатаза присутствует во многих тканях и органах, основная функция ТНЩФ в формировании костной ткани — это участие в регулировании баланса ингибитора минерализации неорганического пирофосфата [6]. ТНЩФ катализирует отщепление фосфатной группы от неорганического пирофосфата с высвобождением фосфатов для последующего их связывания с кальцием и формирования кристаллов гидроксиапатита, необходимых для роста костной ткани. При ГФФ неорганический пирофосфат не разрушается и его концентрация значительно увеличивается. Эти нарушения приводят к прекращению роста кристаллов гидроксиапатита [7−9], соответственно к неправильному формированию костной ткани и скелетным деформациям. Но в то же время неорганический пирофосфат соединяется с ионами кальция и образует кристаллы пирофосфата кальция, который, накапливаясь в почках, вызывает нефрокальциноз, а накапливаясь суставах, становится причиной кристаллического артрита и псевдоподагры [10].

Другой важной функцией ТНЩФ является регулирование поступления витамина В6 в ткани головного мозга. ТНЩФ, отщепляя фосфат от пиридоксаль-5-фосфата, регулирует поступление пиридоксаля через клеточные мембраны в центральную нервную систему (ЦНС), где происходит повторное присоединение фосфата к пиридоксалю с образованием пиридоксаль-5-фосфата. Так как пиридоксаль-5-фосфат служит кофактором многих нейротрансмиттеров, например серотононина, допамина, гамма-аминомасляной кислоты и др., его дефицит в ЦНС при ГФФ приводит к появлению судорог, которые купируются введением витамина B6 [11, 12]. Судороги при ГФФ — прогностический признак высокой вероятности летального исхода [13].

Кроме того, аномалии формирования костей грудной клетки являются одной из причин гипоплазии легких, что может приводить к дыхательной недостаточности у пациентов с ГФФ [14].

Тяжелые формы ГФФ, как правило, возникают при гомозиготной или компаунд-гетерозиготной мутации в гене ALPL (OMIM 171 760) [15]. ТНЩФ экспрессируется на поверхности клеток как гомодимер, поэтому некоторые гетерозиготные мутации могут приводить к доминантно-негативному эффекту со снижением активности всего гомодимера ТНЩФ [16, 17]. Из-за этого мутация даже в одном аллеле может также приводить к развитию заболевания [18]. У носителей одинаковой мутации в семье ГФФ может проявляться в разной степени, что может указывать на наличие модулирующих факторов. В некоторых случаях при ГФФ мутации в гене ALPL не удается обнаружить [19], поэтому для постановки диагноза ведущими критериями являются клинические признаки ГФФ и сниженная активность ТНЩФ (ниже нижней границы нормы для данного возраста и пола) [20−22].

Данные о распространенности заболевания различаются в разных странах, но предполагаемая средняя распространенность тяжелых форм ГФФ — 3,3 случая на 1 млн новорожденных. Рассчитанный уровень заболеваемости ГФФ средних форм выражается соотношением примерно 1:6000 [15]. В России предполагаемая распространенность ГФФ в популяции -1 случай на 100 000 населения.

Клинические формы ГФФ В зависимости от возраста, в котором появляются первые симптомы, ГФФ условно разделяют на несколько форм [2, 23, 24]. Перинатальная форма (иногда называемая перинатальной летальной формой) диагностируется при беременности на УЗИ или сразу после рождения. Новорожденные и плод с перинатальной формой ГФФ имеют значительное снижение минерализации костей, деформации, укорочения конечностей, в иных случаях переломы, полученные внутриутробно. Обычно у таких пациентов отмечаются судороги и они нуждаются в дыхательной поддержке [2].

При инфантильной форме ГФФ симптомы заболевания обнаруживаются в первые месяцы после рождения. Для таких пациентов также характерна дыхательная недостаточность, судороги, скелетные деформации и отставание в развитии. При биохимическом обследовании у пациентов с перинатальной и инфантильной формами ГФФ обнаруживается гиперкальциемия, которая может приводить к развитию нефрокальциноза [23]. Неправильное формирование костей черепа является причиной краниосиностоза и повышенного внутричерепного давления, что может потребовать нейрохирургического лечения. Результаты ретроспективных исследований показали, что 73% пациентов с ГФФ умирают (средняя медиана возраста смерти 8,9 месяцев) с вероятностью 31 и 58% к 3 и 12 месяцам соответственно [19].

К детской форме ГФФ принято относить те случаи, где первые признаки ГФФ проявляются после 6 мес. жизни. Для нее наиболее характерны задержка роста и дефицит массы тела, рахитоподобные изменения, скелетные деформации, ранняя потеря зубов с интактными корнями (в среднем до 5 лет). Кроме того, пациенты с детской формой ГФФ подвержены риску частых переломов костей [2, 23].

Взрослая форма ГФФ характеризуется широким спектром проявлений, таких как частые плохо заживающие переломы, остеопоротические изменения скелета, боли в мышцах, отложения кристаллов в суставах [2, 23, 25, 26].

Единственным клиническим проявлением одонтогипофосфатазии является раннее выпадение зубов с интактными корнями [2, 23, 27].

Представляем 2 клинических случая с описанием симптомов, диагностики и лечения ГФФ.

Клинический случай 1

Пациент Д.В., мальчик, родился в срок самостоятельно, с массой тела 2600 г, оценка по шкале Апгар — 6/8. Высоковероятен близкородственный брак на основании оценки жизни родителей. С первых дней жизни отмечались неврологические нарушения в виде выраженного снижения мышечного тонуса, судорог, в связи с чем в течение 1-го месяца жизни находился в неврологическом отделении с диагнозом «церебральная ишемия II степени, гипертензионный синдром и синдром двигательных нарушений». На 2-м месяце жизни (через 1 нед. после выписки из стационара) возобновились судорожные приступы, обратили на себя внимание рахитические изменения скелета. Установлен диагноз «аффективно-респираторные пароксизмы и судорожные приступы неуточненной этиологии». Госпитализирован повторно. Несмотря на проводимую терапию, в динамике сохранялась судорожная готовность, мышечная гипотония, отсутствовала двигательная активность, отмечалось нарастание дыхательной недостаточности, развитие бронхообструктивного синдрома. Учитывая тяжесть состояния, назначили респираторную поддержку в виде искусственной вентиляции легких (ИВЛ) во вспомогательном режиме.

На фоне общего тяжелого состояния у пациента также были отмечены множественные скелетные нарушения: саблевидные искривления голеней и бедер, краниотабес, воронкообразная грудная клетка, активное участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания. На руках отмечались рахитические четки и браслеты.

На рентгенограмме (рис. 1) выявлены укорочения диафизов костей, расширение эпифизов с мягкотканной плотностью. Зоны роста прослеживались нечетко, элементы ядер окостенения не определялись. Особенно выделалось разряжение метафизарных зон с характерными для ГФФ «изъеденными» контурами («языками пламени»). Структура костей была неоднородной с участками разряжений плотности (рис. 1а).

УЗИ почек показало структурные изменения в паренхиме и почечных синусах. В правой почке обнаружено гиперэхогенное включение размером 2 мм.

Лабораторное обследование выявило гиперкальциемию — 3,3 ммоль/л (норма 2,25−2,75 ммоль/л) и сниженный уровень активности щелочной фосфатазы — 12−17 Ед/л (норма 54−650 Ед/л для данной возрастной группы). В моче обнаружена повышенная концентрация солей фосфатов. На основе рентгенологических данных и сниженного уровня щелочной фосфатазы был поставлен диагноз «гипофосфатазия».

Диагноз подтвержден молекулярно-генетически. При проведении секвенирования в гене ALPL выявлена гомозиготная мутация C497R, ранее не описанная.

В течение следующих месяцев отмечено усиление деформации грудной клетки и конечностей, а также мышечная гипотония. По тяжести состояния находился на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии. Получал респираторную поддержку в виде ИВЛ во вспомогательном режиме. Дыхательная недостаточность нарастала, присоединился бронхообструктивный синдром.

На 6-м месяце жизни (май 2015 г.) пациенту была назначена фермент-заместительная терапия асфотазой альфа (2 мг/кг 3 раза в неделю, подкожные инъекции) [28]. К концу 2-й недели терапии пациент был экстубирован и начал самостоятельное дыхание. Появилась двигательная активность, отмечено снижение и последующее исчезновение судорожных приступов, нормализовалась температура тела.

Первые рентгенографические изменения были зафиксированы на 12-й неделе терапии. Отмечались появление контуров эпифизов, с одновременным уменьшением их «размытости, прозрачности», улучшение общей минерализиции костей скелета (рис. 1б).

На 24-й неделе (вес — 6400 г, рост — 67 см, хронологический возраст — 0,9 года, физическое развитие — 6 мес.) фермент-заместительной терапии рентгенологически отмечалось дальнейшее улучшение минерализации скелета. Контуры диафизов стали более ровные и четкие. Сохранялись расширения метафизарных зон. Элементы ядер окостенения определялись, но зоны роста прослеживались нечетко (рис. 1в).

Состояние пациента оценивалось как удовлетворительное, витальные функции были скомпенсированы. Пациент начал держать голову самостоятельно. Деформация грудной клетки сохранилась.

На 35-й неделе терапии (вес — 6700 г, рост — 68,5 см, хронологический возраст — 1,1 года) отмечено начало прорезывания зубов. Пациент начал самостоятельно сидеть, общий мышечный тонус увеличился, однако тонус нижних конечностей остается сниженным. По данным рентгенологического исследования, сохраняется расширение метафизарных зон, однако со значительной положительной динамикой по сравнению с предыдущими исследованиями. В тазобедренных суставах сохраняются сглаженность крыш вертлужных впадин, деформированность проксимальных отделов бедренных костей. Общая минерализация костей значительно улучшилась, но наблюдается умеренное снижение костной плотности.

В настоящее время ввиду значительной положительной динамики пациент продолжает получать фермент-заместительную терапию асфотазой альфа.

Клинический случай 2

Пациент М.Г., мальчик, впервые обследован в ФГБУ ЭНЦ в 4 года, в связи с жалобами на низкие темпы роста, мышечную слабость, нарушение походки, ограничение физической активности, боли в ногах (2−3 раза в неделю по вечерам), преждевременное выпадение молочных зубов, не связанную с приемом пищи немотивированную рвоту 1−3 раза в месяц, деформацию черепа.

Из анамнеза известно, что брак родителей не близкородственный, беременность и роды на 39-й неделе у матери протекали без особенностей. При рождении рост ребенка составил 51 см, вес — 3800 г. С рождения отмечалась выраженная гипотония, пациент начал сидеть в 7 мес., самостоятельно ходить — с 1 года и 7 мес. С 6 мес. жизни появилось снижение темпов роста и набора веса. В 1 год параметры ребенка были следующими: рост 70 см (коэффициент стандартного отклонения (SDS) -2,33), вес 7,6 кг (SDS -2,58); в 2 года: рост 77 см (SDS -2,69), вес 8,2 кг (SDS -4,04). На 7−8-м месяце жизни отмечено изменение формы головы по типу скафоидной.

В 1-й год жизни ребенок консультирован ортопедом, заподозрена дисплазия тазобедренных суставов. В 2 года в связи с низкими темпами роста проконсультирован эндокринологом по месту жительства, в результате чего установлен диагноз «соматогенная задержка роста». С того же возраста стали выпадать передние молочные зубы. В возрасте 3-х лет в связи с задержкой роста ребенок повторно обследован по месту жительства: выявлено отставание костного возраста от паспортного на 1 год, максимальный выброс соматотропного гормона (СТГ) по результатам СТГ-стимуляционной пробы с клофелином составил 16 нг/мл, что позволило исключить дефицит гормона роста как причину низкорослости. При проведении рентгенографии конечностей впервые было отмечено разряжение костной плотности метафизов локтевых костей, которое было расценено как проявление рахита. Поэтому пациенту был рекомендован прием витамина D в дозе 1000 Ед. Тогда же по поводу неправильной формы черепа была проведена консультация нейрохирургом, по итогам которой диагностирован краниостеноз и оксицефалия. Кроме того, при проведении КТ головного мозга подтвержден краниостеноз, обнаружена нерезко выраженная асимметричная вентрикуломегалия.

На 4-м году жизни пациент был госпитализирован в ФГБУ ЭНЦ. В результате обследования было обнаружено значительное отставание в физиологическом развитии: рост — 91,3 см (SDS роста -2,66), вес — 11,3 кг. При осмотре выявлены различные деформации скелета: плоско-вальгусная деформация стоп, вальгусная деформация коленных суставов, сколиотическая деформация позвоночника, лордотическая деформация поясничного отдела позвоночника, а также синдром гипермобильности суставов. На основании тщательного анализа результатов обследования и данных анамнеза (гипотония с рождения, низкие темпы роста, дефицит веса, нарушение походки, раннее выпадение молочных зубов с интактными корнями, дисплазия тазобедренных суставов, краниосиностоз и сниженный уровень активности щелочной фосфатазы — 64−68 Ед/л (при возрастной норме 150−550 Ед/л), в сочетании с нормальными уровнями кальция — 2,4 ммоль/л (норма 2,2−2,7 ммоль/л) и фосфора — 2,02 ммоль/л (норма 1,68−2,1 ммоль/л), а также инструментального обследования (участки разряжения костной ткани на рентгенографии костей) был заподозрен диагноз «гипофосфатазия». Пациенту назначено молекулярно-генетическое исследование гена ТНЩФ (ALPL) в ФГБУ ЭНЦ. Секвенирование методом NGS выявило компаунд-гетерозиготные мутации (р.А37Т и р. E191K) в гене ALPL.

В связи с патологией зубов пациент проконсультирован стоматологом в Центре стоматологии и челюстно-лицевой хирургии (Москва) с установлением диагноза «сменный прикус, множественная вторичная адентия молочных зубов». Также было выявлено медиальное смещение нижней челюсти и генерализованныйпародонтолизис.

В связи с отсутствием фермент-заместительной терапии на момент установления диагноза ГФФ до недавнего времени в течение 4-х лет пациент наблюдался в ФГБУ ЭНЦ. За период наблюдения у пациента сохранялись низкие темпы роста, дефицит веса, нарушение походки, непереносимость физических нагрузок, отмечалась немотивированная рвота, не связанная с приемом пищи.

В 2015 г., в возрасте 7 лет, пациент имел отставание в темпах физического развития: рост — 114,6 см (SDS -2,47), вес — 19,4 кг (SDS: -1,85) (рис. 2). Сохранялась патология костно-мышечной системы: плоско-вальгусная деформация стоп, минимальная вальгусная деформация коленных суставов. Пациент испытывал затруднение при ходьбе (утиная походка), при беге мальчик был вынужден высоко поднимать правую ногу (шлепает при хождении). При денситометрии проксимальных отделов 2-х бедренных костей было выявлено снижение минеральной плотности костной ткани больше справа (Z критерий справа (-3,3) — (-3,9); слева (-3,3) — (-3,5)). В поясничном отделе позвоночника выявлено снижение костной плотности, которое соответствует остеопорозу (Z критерий (-2,6) — (-3,1)). На рентгенограммах тазобедренных суставов, бедренных костей и коленных суставов выявлены открытые зоны роста с кистовидно-буллезной перестройкой структуры и расширением самих ростовых щелей. Отмечена тенденция к формированию вальгусной девиации мыщелковой зоны бедренных и большеберцовых костей с удлинением разнокалиберно-кистовидно видоизмененных медиальных мыщелков с намеченными остеохондральными шпорами уихапиксов. Особо были отмечены множественные кистовидно-дистрофические очажки и дорожкообразные разрежения костной ткани в виде языков пламени в расширенных метафизах бедренных и берцовых костей, характерные для ГФФ.

В том же году (в возрасте 7 лет) у пациента появились первые коренные зубы (верхние резцы), отмечена адентия молочных зубов и единичные очаги кариеса.

Биохимический анализ показал: сниженную активность щелочной фосфатазы — 42 Ед/л (возрастная норма 156−369 Ед/л) и нормальные уровни общего кальция — 2,4 ммоль/л (норма 2,1−2,55 ммоль/л), фосфора — 1,9 ммоль/л (норма 1,67−2,1 ммоль/л) и паратиреоидного гормона (ПТГ) — 23,6 пг/мл (норма 15−65 пг/мл).

В ноябре 2015 г. пациенту в связи с диагнозом ГФФ была назначена фермент-заместительная терапия препаратом асфотаза альфа в виде подкожных инъекций в дозе 2 мг/кг массы тела 3 раза в неделю.

Первое после начала фермент-заместительной терапии обследование пациента проведено через 3 мес. На фоне лечения улучшилась ростовая динамика: рост — 116,2 см, прибавка в росте +1,6 см за 2,5 мес., SDS роста -2,38, SDS скорости роста +2,23 (см. рис. 2). Прекратились приступы немотивированной рвоты. Нарушение походки регрессировало. Отмечено общее улучшение самочувствия пациента, повышение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение минерализации костной ткани (рис. 3).

Через 7 мес. от начала фермент-заместительной терапии у пациента наблюдалось значительное улучшение переносимости физических нагрузок, исчезновение рвоты, повышение аппетита. Рост пациента составил 119 см (SDS роста -2,3, SDS скорости роста 0,36), вес — 21,2 кг (SDS веса -2,33). Лабораторные показатели общего кальция, фосфора, ПТГ находились в пределах нормы.

В местах введения препарата было отмечено появление безболезненной гиперемии размером до 3−5 см в диаметре (иногда с синюшным оттенком), которая самостоятельно исчезала через 4−5 дней.

В связи с положительной динамикой лечения пациент продолжает получение асфотазы альфа.

Заключение

ГФФ относится к заболеваниям с очень широким спектром клинических проявлений. В младенческом возрасте ведущими признаками ГФФ выступают судороги, дыхательная недостаточность и деформации скелета. В детском возрасте ГФФ проявляется симптомами рахитоподобоного заболевания — гипоминерализацией скелета, краниосиностозом, костными деформациями, иногда с переломами, низкорослостью, отставанием в физическом развитии, а также ранним выпадением зубов с интактными корнями. Слаборазвитая грудная клетка обычно килевидной формы. При биохимическом обследовании в более раннем возрасте отмечается повышенный уровень кальция в плазме, что может приводить к нефрокальцинозу [2, 23]. В связи с неспецифичностью и разнообразием клинических проявлений пациенты с ГФФ могут наблюдаться у специалистов самого разного профиля. В любом случае важно, чтобы при наличии перечисленных признаков проводилось обязательное исследование активности щелочной фосфатазы. Это позволит установить правильный диагноз и избежать нежелательных осложнений от неверно выбранной тактики лечения. Например, ГФФ часто распознается как рахит, и пациентам назначают витамин D, прием которого может ускорить формирование нефрокальциноза при ГФФ. Необходимо проведение дифференциальной диагностики с ГФФ при подозрении на несовершенныйостеогенез, т. к. пациенты с несовершенным остеогенезом получают бисфосфонаты, которые противопоказаны при ГФФ [29].

До назначения фермент-заместительного лечения пациенты с ГФФ получали малоэффективное симптоматическое лечение, подвергались ортопедическим операциям, нередко ускоряющим инвалидизацию. Для предотвращения гиперкальциурии пациентам назначалась диета со сниженным содержанием кальция. Для снятия судорожного синдрома и болей в костях и мышцах назначались витамин B6 и противовоспалительная и болеутоляющая терапия. Однако, по данным исследований, такая стратегия лечения не имела успеха [22, 23].

Состояние пациентов, эффективность терапии и качество жизни изменились коренным образом после появления препарата для фермент-заместительной терапии — асфотазы альфа (asfotasealfa). Молекула данного препарата является аналогом ТНЩФ человека, которая несет остатки дакааспартата, что позволяет молекулам асфотазы альфа концентрироваться в местах роста костной ткани для повышения терапевтического эффекта. Первые результаты применения асфотазы альфа у пациентов с ГФФ опубликованы в 2012 г. [28]. В исследовании показана высокая эффективность препарата даже при очень тяжелом течении ГФФ, которое без фермент-заместительной терапии могло закончиться летально или привести к тяжелой инвалидизации [22]. В настоящее время заместительная ферментная терапия асфотазой альфа является безальтернативным методом лечения ГФФ, улучшающей качество жизни.

Впервые в России асфотаза альфа применена в 2015 г. при лечении 2-х пациентов, описанных в данной статье. Пациенту Д. В. был установлен диагноз «гипофосфатазия, инфантильная форма» в возрасте 3-х месяцев на основании анамнеза: на 1-й неделе жизни обнаружены признаки ГФФ — судороги, деформация конечностей, дыхательная недостаточность. Из-за слабого развития легких у пациента стали часто возникать ОРВИ. При биохимическом обследовании выявленыгиперкальциемия и низкий уровень ТНЩФ, указывающие на ГФФ. Диагноз ГФФ был подтвержден молекулярно-генетически. В течение 3-х месяцев, несмотря на проводимую симптоматическую терапию, состояние ребенка не улучшалось, а по некоторым параметрам отмечалась отрицательная динамика. На 6-м месяце жизни ввиду тяжелого состояния пациенту была назначена фермент-заместительная терапия асфотазой альфа. Уже к концу 2-й недели терапии пациент был экстубирован и осуществлял самостоятельное дыхание, прекратились судороги. На 12-й неделе терапии на рентгенограмме были отмечены признаки улучшения минерализации скелета. На 24-й неделе зафиксировано значительное улучшение минерализации скелета. Состояние пациента оценивалось как удовлетворительное, витальные функции компенсированы. На 35-й неделе терапии пациент начал самостоятельно сидеть. Однако сохранялась деформация грудной клетки и тонус нижних конечностей оставался сниженным. Пациент продолжает получать фермент-заместительную терапию асфотазой альфа.

У пациента М.Г. установлена детская форма ГФФ на основании анамнеза: низкие темпы роста с 6−8 месяцев жизни, низкая физическая активность, деформация черепа, боли в конечностях, нарушение походки, немотивированные приступы рвоты, выпадение зубов, типичные рентгенологические и биохимические изменения. Диагноз ГФФ подтвержден молекулярно-генетически. В возрасте 7 лет пациенту назначена фермент-заместительная терапия препаратом асфотаза альфа в виде подкожных инъекций 3 раза в неделю 2 мг/кг массы тела. Через 3 мес. после начала терапии у пациента отмечена положительная ростовая динамика, прекратились немотивированные приступы рвоты, повысилась переносимость физических нагрузок. На 7-м месяце терапии пациент стал значительно легче переносить физические нагрузки, повысился аппетит. Качество жизни пациента значительно улучшилось.

Таким образом, у обоих пациентов отмечена значительная положительная динамика уже в первые недели после начала терапии. Купированы неврологические нарушения (судороги, немотивированная рвота) и дыхательная недостаточность. Положительная динамика в изменениях скелета зафиксирована рентгенологически уже через 3 мес. после начала терапии. У пациентов улучшилось общее самочувствие, появилась положительная ростовая динамика и прибавка в весе. Обоим пациентам ввиду положительных результатов терапии рекомендовано продолжение фермент-заместительной терапии асфотазой альфа.

• 1. Rathbun J. RathbunHypophosphatasia: a new developmental anomaly // Am J D is Child. 1948. Vol. 75. P. 822−831.
• 2. Whyte M. Hypophosphatasia // Thakker R.V., Whyte M.P., Eisman J., Igarashi T. (eds). Genetics of bone biology and skeletal disease. Academic Press, 2013. P. 337−360.
• 3. Currarino G.N.E. Hypophosphatasia // Am J Roentgenol Radium TherNucl Med.1957. Vol. 78. P. 392−419.
• 4. Fraser D. Hypophosphatasia // Am J Med. 1957. Vol. 22. P. 730−46.
• 5. Weiss M.J., C.D. A missense mutation in the human liver/bone/kidney alkaline phosphatase gene causing a lethal form of hypophosphatasia. Proc Natl AcadSci USA. 1988. Vol. 85(20). P. 7666−7669.
• 6. Millбn J.L., W.M. Alkaline Phosphatase and Hypophosphatasia // Calcif Tissue Int. 2016. Vol. 98(4). P. 398−416.
• 7. Anderson H.C., H.D. Sustained osteomalacia of long bones despite major improvement in other hypophosphatasia-related mineral deficits in tissue nonspecific alkaline phosphatase/nucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 double-deficient mice // Am J Pathol. 2005. Vol. 166. P. 1711−1720.
• 8. Anderson H.C., H.H. Matrix vesicles in osteomalacichypophosphatasia bone contain apatite-like mineral crystals // Am J Pathol. 1997. Vol. 151. P. 1555−1561.
• 9. Anderson H.C., S.J. Impaired calcification around matrix vesicles of growth plate and bone in alkaline phosphatase-deficient mice // Am J Pathol. 2004. Vol. 164. P. 841−847.
• 10. Abhishek A., D. M. Epidemiology of calcium pyrophosphate crystal arthritis and basic calcium phosphate crystal arthropathy // Rheum Dis Clin North Am. 2014. Vol. 40(2). P. 177−191.
• 11. Whyte M.P., L.M. Alkaline phosphatase: placental and tissue-nonspecific isoenzymes hydrolyze phosphoethanolamine, inorganic pyrophosphate, and pyridoxal 5?-phosphate. Substrate accumulation in carriers of hypophosphatasia corrects during pregnancy // J Clin Invest. 1995. Vol. 95. P.1440−1445.
• 12. Wang H.S., K.M. Vitamin B6 related epilepsy during childhood // Chang Gung Med J. 2007. Vol. 30(5) P. 396−401.
• 13. Baumgartner-Sigl S., H.E.-B. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p. M226T; c.1112C>T, p. T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene // Bone. 2007. Vol. 40. P. 1655−1661.
• 14. Silver M.M., V.G. Pulmonary hypoplasia in neonatal hypophosphatasia // PediatrPathol. 1988. Vol. 8. P. 483−493.
• 15. Mornet E., Y.A.-B. A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population // Ann Hum Genet. 2011. Vol. 75(3). P. 439−445.
• 16. Mornet E. Genetics of Hypophosphatasia // Clinic Rev Bone Miner Metab. 2013. Vol. 11. P. 71−77.
• 17. Le Du M.-H., M.J. Structural evidence of functional divergence in human alkaline phosphatases // J Biol Chem. 2002. Vol. 277. P. 49 808−49 814.