Зарубежный коллектив авторов вполномасштабноммета-анализе на китайской популяции установил, чтозначительноувеличивается рискрака желудкапри обнаружениивгене TLR4+896A/Gполиморфизма (замена AGна АА: OR =1,67, 95% ДИ, 1.39−2.01) иTLR4+1196 C/Tполиморфизм (OR =1,42, 95% ДИ, 1.11−1.81), аналогичные результаты были полученыв подгруппекавказской популяции. Для оценки вклада полиморфизмов гена TLR4 в риск развитиявирусного гепатита Сколлектив авторов из Саудовской Аравии исследовал местную популяцию. Так, rs4986790(A / G) иrs4986791(C /T), генотипировалиу450пациентов с ВГСи600здоровых доноров. Анализсвязи показал, чтообаSNPпоказализначительную разницу вих распределениимежду
ВГС-инфицированнымипациентами инеинфицированнымиконтрольной группы (р<0,0001; OR=0,404, 95% ДИ=0.281−0.581) и (р <0,0001; OR=0,298, 95% ДИ=0.201−0.443), соответственно. Что еще более важно, анализгаплотиповпоказал, чточетырегаплотипа, AC, GT, GC, иAT (rs4986790, rs4986791), были значительно связаныс
ВГСпо сравнениюс контрольной группой. Таким образом, было установлено, что оба полиморфизмаTLR4значительнововлеченыв развитие
ВГС-инфекции срединаселения Саудовской Аравии. Таким образом, полиморфизм гена TLR4 существенно отражается на характере развития инфекционной патологии, особенно при болезнях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, что вполне объяснимо, учитывая ключевую роль TLR-4 в распознавании и развитии воспалительного ответа на ЛПС. То же происходит при развитии атеросклеротических бляшек, т.к. воспаление, вызванное хламидиями, играет решающую роль в иммунопатогенезе атеросклероза. Вместе с тем, полиморфизм гена TLR4 не связан с развитием аллергии и аутоиммунных заболеваний, т.к. проведение сигнала от ЛПС не играет ведущей роли в патогенезе этих болезней. Ген TLR5Другой рецептор из этого семейства, TLR-5, распознает бактериальный флагеллин — один из PAMP, ассоциированный с флагеллярной структурой многих разновидностей бактерий. TLR- 5 экспрессируется лейкоцитами и эпителиальными клетками, в частности, клетками легочного эпителия и при проникновении в легкие бактерий обеспечивает адекватное развитие воспаления и синтез провоспалительных цитокинов.
В гене TLR5 в зоне стоп-кодона также обнаружен SNP, связанный с нарушением проведения сигнала после активации клеток флагеллином. Эта мутация значительно чаще выявляется при пневмонии, вызываемой легионеллами. Ген TLR6SNP Ser249Pro в гене TLR6 ассоциируется с повышенным риском возникновения бронхиальной астмы. Кроме того, рядом исследователей показано, что среди пациенток с хроническим неспецифическим цервицитом мутантные гомозиготы PP в гене TLR6 (Ser249Pro) встречается в 9,2 раза чаще, чем среди женщин, не имеющих данного заболевания. В 3,6 раза чаще течение хронического неспецифического цервицита длительностью менее 2 лет наблюдалось у пациенток без мутации в гене TLR6. Кроме того, у таких больных в 3 раза реже данное заболевание длилось более 5 лет. Следовательно, выздоровление наступало скорее, нежели у больных, имеющих в своем генотипе мутантнуюгомозиготу PP TLR6. Таким образом, иммуногенетическое обследование профиля гена TLR6 (Ser249Pro) у женщин с цервицитом позволяет прогнозировать течение неспецифического цервицита и может быть основой для индивидуализации профилактических и лечебных мероприятий у данной группы пациенток. Рядом зарубежных исследователей был проведен анализ связи полиморфизма вгенеTLR6(P249S) сповышенной восприимчивостью ккожным заболеваниям. В результате была выявлена связь данного полиморфизма ссекрециейинтерелейкиновпристимуляциизолотистым стафилококком, что влечет повышение частот ы осложнений болезней кожи. Ген TLR9Несколько SNP обнаружено в гене TLR9, ответственном за распознавание бактериальной CpolyG ДНК.
Один из аллелей гена TLR9, возникших в результате замены нуклеотидов Т на С в положении 1237, также ассоциирован с развитием бронхиальной астмы. Значительно чаще при этом заболевании выявляются SNPв генах TLR2, TLR4 и некоторых других То11-подобных рецепторов. Это, по всей видимости, может быть связано с обусловленным данными мутациями нарушением регуляторных механизмов в иммунной системе, как и в случае полиморфизма гена CD14. Кроме того, анализ частоты встречаемости аллельных вариантов полиморфного локуса T-1237С в промоторной части гена TLR 9 позволил установить значимое увеличение частоты встречаемости гетерозиготного генотипа TC в группе женщин, больных цервицитом, по сравнению с контрольной группой (53,2% против 25%; р<0,05; OR=3,4; 95% CI=1,24 — 9,3). Однако, частоты встречаемости аллелей и гомозигот
ТТ, CC значимо между группами не различались. Согласно данным ряда исследователей аллель, А полиморфного маркера A2848G гена TLR9 ассоциирован со срочными родами при урогенитальной инфекции (относительный риск — 2,030). Следует отметить, что при этом реализации внутриутробного инфицирования плода не происходит. Таким образом, полиморфный маркер A2848G можно расценивать в качестве протективного. Полиморфизмы гена TLR9 G1174A, G1635A, A2848G ассоциированы с системной красной волчанкой, развитием инфекции, вызванной HIV-1 и другими заболеваниями. Вышеперечисленные полиморфизмы располагаются как в LRR-домене TLRs, распознающем патоген, так и в TIR-домене.В целом, относительно значимости полиморфизмов TLRs, можно заключить, что генетические изменения в области TIR-домена TLRs могут служить как причиной распространения инфекции, как в случае полиморфного маркера Arg753Gln гена TLR2, так и способствовать защите от инфекционных агентов, как в случае полиморфного маркера A2848G гена TLR9. Частота полиморфизмов в популяциях
Любопытно, что частота встречаемости SNP в генах TLR-рецепторов существенно различается в разных популяциях. Например, гомозиготные и гетерозиготные варианты SNP гена TLR4 Asp299Gly и Thr339Ile ни разу не встретились в группе обследованных китайцев (n = 491). Выявлены значительные частотные различия встречаемости различных SNP в гене TLR6 у.е.вропейцев, афроамериканцев и испанцев. Генетическиемутации TLR4 имеют значение при реализации иммунного ответа в случае возникновения сепсиса. В этой связи был исследован ряд SNP генаTLR4(rs10759932, rs11536889, rs7873784, rs12377632, rs1927907, rs1153879) у пациентов ссепсисомиздоровыхсубъектоввпровинции
Гуанси, Китай. По результатам этого исследования rs11536889полиморфизм в гене TLR4был в значительной степени связансрискомсепсиса, по сравнению с контрольной группой. Частотыrs11536889полиморфизмав группессепсисомбыливыше, чемв контрольной группе (OR = 1,430, 95% ДИ, 1.032−1.981, P<0,05), что говорит о том, что данный полиморфизмгена TLR4иформирующийся имгаплотипсвязаны с повышенной восприимчивостью ксепсису. Существует не очень много данных по распределению частот генотипов TLRsв российской популяции. Так, известно, что частота встречаемости «дикого типа» гена TLR2 (GG) в российской популяции, при исследовании жителей средней полосы России встречался в 97,8% случаев, частот гетерозиготного типа (GA) -2,2%.Таким образом, SNP в генах рецепторов CD14, TLR-4, а возможно, и других регуляторных молекул могут влиять не только на развитие инфекционных заболеваний, но, в отдельных случаях, и на развитие аутоиммунной патологии, т.к. приводят квыраженнойдисрегуляции защитных реакций. Выводы
Различные клеточные структуры имеют рецепторы к патогенам, специфически распознающие молекулярные структуры, в качестве которых могут выступать как экзогенные патогены, так и вещества эндогенного происхождения. При дальнейших исследованиях перечень молекулярных структур, относящихся к патогенассоциированным молекулярным образам (pathogen-associatedmolecularpatterns), будет несомненно увеличиваться. Обнаружение патогенраспознающих рецепторов на клетках свидетельствует о том, что они, являясь структурами врожденного иммунитета, инициируют формирование адаптивного иммунитета. Одним из важных классов сигнальных патогенраспознающих рецепторов, присутствующих в коже, являются Тoll-подобные рецепторы, которые после связывания с лигандом претерпевают конформационные изменения и формируют молекулярный каскад передачи сигнала к ядру клетки, что приводит к транскрипции генов провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и костимулирующих молекул, инициирующих развитие адаптивного иммунного ответа. Получены сведения об изменении функциональной активности некоторых TLRs при развитии сепсиса. Их участие в патогенезе сепсисапри ожогах закономерно и объясняется контактом кожного барьера с патогенной флорой. Поскольку, в этой связи, TLR полиморфизм может приводить к нарушению распознавания инфекционных агентов и дисбалансу функционирования системы врожденного иммунитета, что в конечном итоге будет проявляться как повышение чувствительности к инфекциям, определение полиморфизма генов TLRи выявление их клинического значения играет особую роль. Имеющиеся данные диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении, что будет способствовать получению сведений о патогенезе сепсиса при ожоговой болезни, сопровождающейся активацией TLRs. В данном исследовании проведена оценка частоты встречаемости полиморфизмов гена TLR4*A299G, *C399T среди пациентов с ожоговой травмой, у которых впоследствии развился сепсис. По результатам проведенной работы можно сделать вывод, что исследуемые полиморфизмы гена TLR4 не оказывают влияния на тяжесть течения и исход сепсиса у пострадавших с тяжёлыми ожогами, что согласуется с данными, представленными в литературе.
Список литературы
Кузьминова Е. П., Бурмистрова Ю. Ю., Суслова
Т. А. Полиморфизм генов TLR2 и TLR4 у ожоговых больных с сепсисом. Вестник Челябинского государственного университета. 2013. № 7 (298).Биология. Вып. 2. С. 21−23.Распознавание в системе врожденного иммунитета: Учеб.
метод. пособие/ Д. А. Черношей, Е. Ю. Кирильчик, Т. А. КанашковаМинск.: БГМУ, 2009.
— 49 с. Симбирцев А. С. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета// Иммунология. 2005. Т. 26. №
6. С. 368−377.Симбирцев, А. С.
Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громова // Цитокины и воспаление.
2005. Т. 4, № 1. С. 3−10.Толл-подобные рецепторы женского репродуктивного тракта и их лиганды/ О. П. Лебедева, П. В. Калуцкий, С. П. Пахомов и др.// Научные ведомости Бел
ГУ. Сер. Медицина. Фармация.
2010. № 22, вып. 12. С. 31−35.Толстопятова М. А., Буслаева Г. А., Козлов И.
Г. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей // Педиатрия. — 2009. — Т.
87, № 1. — С. 115 — 120Цыган, В.
Н. Генетический полиморфизм иммуногенной сигнальной системы / В. Н. Цыган, А. М. Иванов, Т. А. Камилова [и др.] А.
Л. // Журн. инфектологии. 2011. Т. 3, № 2.
С. 21−27Хаитов Р.М., Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете. Иммунология 2009; 1: 66—76.Akira A., Takeda K. T oll-like receptor signaling. N at Rev Immun 2004; 4: 499—511.Barreiro L.B., Quintana-Murci L. F
rom evolutionary genetics to human immunology: how selection shapes host defence genes. N at Rev Genet. 2010 Jan;11(1):17−30.Cartwright N, McMaster SK, Sorrentino R, et al. E lucidation of toll-like receptor and adapter protein signaling in vascular dysfunction induced by gram-positive Staphylococcus aureus or gram-negative Escherichia coli // Shock. 2007;27:40−47.Edfeldt K, Swedenborg J, Hansson GK, Yan ZQ.
E xpression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: A possible pathway for plaque activation // Circulation. 2002;105:
1158−1161.Hayashi F., Shmith K.D., Ozinsky A. et al. T he innate immune response to bacterial flagellin is mediated Toll-like receptor 5. N
ature 2001; 410: 1099—1103.Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T, Kaisho T, Sato S, Sanjo H, Matsumoto M, Hoshino K, Wagner H, Takeda K, Akira S // A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA. N ature 408 (2000) 740−745.Lorenz E., Mira J.P., Cornish K.L., Arbour N.C. et al. A
novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potencial association with staphylococcal infection. I nfect Immun 2000; 68: 11:6398—401.Medzitov R. T oll-like receptors and innate immunity// Nature Rev Immunol. 2001. № 1. P.
136−144.Novak N., Yu C.F., Bussman C., Maintz L. et al. P utative association of a TLR9 promoter polymorphism with atopic eczema. A llergy2007; 62: 7: 766—72.Quintana-Murci L, Clark AG. Population genetic tools for dissecting innate immunity in humans. N at Rev Immunol.
2013 Apr;13(4):280−93.Stoll LL, Denning GM, Weintraub NL. E ndotoxin, TLR4 signaling and vascular inflammation: potential therapeutic targets in cardiovascular disease // Curr Pharm Des. 2006; 12:4229−4245.Thomas P.E., Klinger R., Furlong L.I., Hofmann-Apitius M., Friedrich C.M. Challenges in the association of human single nucleotide polymorphism mentions with unique database identifiers. // BMC Bioinformatics 2011, 12(Suppl 4):S4)
