Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Дизайн, синтез и исследование новых модуляторов АМРА-рецепторов

Диссертация: Дизайн, синтез и исследование новых модуляторов АМРА-рецепторов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В главе 2 обсуждаются основные подходы к молекулярному моделированию и синтезу производных 3,7-диазабициклононана и 4,4'-бифенила, потенциально обладающих модуляторной активностью по отношению к АМРА-рецептору. Также рассмотрены биологические испытания in vitro и in vivo, направленные на изучение специфики взаимодействия синтезированных соединений с АМРА-рецептором, исследования… Читать ещё >

Дизайн, синтез и исследование новых модуляторов АМРА-рецепторов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. Литературный обзор
    • 1. 1. Общие положения
    • 1. 2. Рецепторы возбуждающих аминокислот
    • 1. 3. Структура АМРА-рецептора
    • 1. 4. Современные представления о механизме работы АМРА-рецептора
    • 1. 5. Различные типы лигандов АМРА-рецептора
      • 1. 5. 1. Агонисты
      • 1. 5. 2. Конкурентные антагонисты
      • 1. 5. 3. Неконкурентные антагонисты
      • 1. 5. 4. Положительные модуляторы
    • 1. 6. Фармакологические свойства положительных модуляторов АМРА-рецептора
    • 1. 7. Структурные классы аллостерических положительных модуляторов АМРА-рецептора
      • 1. 7. 1. Производные пирромицинов
      • 1. 7. 2. Производные бензоилпиперидинов/пирролидинов
      • 1. 7. 3. Производные бензотиадиазинов
      • 1. 7. 4. Производные пиперониловой, безнодиоксанкарбоновой и хиноксалиновой кислот
      • 1. 7. 5. Производные бензофуразанов
      • 1. 7. 6. Производные биарилсульфонамидов
      • 1. 7. 7. Производные сульфонамидов
      • 1. 7. 8. Производные изотиомочевин
      • 1. 7. 9. Другие структурные классы
  • Глава 2. Обсуждение результатов
    • 2. 1. Молекулярный докинг и de novo дизайн
    • 2. 2. Молекулярное моделирование потенциальных положительных модуляторов АМРА-рецептора
    • 2. 3. Синтез аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов
      • 2. 3. 1. Отбор структур для синтеза
      • 2. 3. 2. Синтез основных фрагментов целевых структур
      • 2. 3. 3. Разработка оптимальных путей синтеза целевых структур — производных бензодиоксан-6-карбоновой и пиперониловой кислот, 3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонана и
    • 4. 4. '-бифенила
    • 2. 4. Физиологические исследования синтезированных новых потенциальных модуляторов АМРА-рецепторов
      • 2. 4. 1. Электрофизиологические эксперименты (in vitro)
      • 2. 4. 2. Эксперименты по определению острой токсичности у «бис-лигандов"(ш vivo)
      • 2. 4. 3. Поведенческие эксперименты (in vivo)
  • Глава 3. Экспериментальная часть
    • 3. 1. Синтез исходных соединений
    • 3. 2. Синтез целевых соединений
  • Выводы 124 Публикации по теме работы
  • Список литературы

Список сокращений

ДБУ 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ДМСО диметилсульфоксид

ТГФ тетрагидрофуран

СНС13 хлороформ

ЕЮН этиловый спирт

СН2О2 хлористый метилен

КДИ 14,-карбонилдиимидазо л

ДЦК дициклогексилдиимид

С6Н6 бензол

С6Ни гексан

Одним из важнейших направлений современной химической науки являются дизайн и синтез органических соединений, на основе которых могут быть созданы новые лекарственные препараты. В последние годы большое внимание уделяется созданию новых нейропротекторных препаратов, основной мишенью которых служит глутаматергическая система главная возбуждающая медиаторная система мозга млекопитающих.

Глутаматные рецепторы делятся на два основных класса — ионотропные и метаботропные. Активация ионотропных рецепторов агонистом вызывает изменение их конформации и приводит к открытию ионного канала. Ионотропные глутаматные-рецепторы делятся на три типа по названию избирательных агонистов, которыми являются 2-амино-3:(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропионовая кислота (АМРА-рецепторы), Ы-метил-О-аспарагиновая кислота (NMDA-рецепторы) и каиновая кислота (каинатные рецепторы).

Лиганды, которые могут связываться с АМРА-рецепторами, привлекают внимание исследователей, разрабатывающих новые лекарственные средства для' лечения* болезни Альцгеймера, Паркинсона, шизофрении, депрессии, эпилепсии, бокового амиотрофического склероза, хореи Хантингтона, болезни Нимана-Пика, рассеянного склероза, мягких когнитивных расстройств, возрастных нарушений когнитивных функций. Среди различных типов лигандов АМРА-рецепторов особый интерес вызывают положительные модуляторы (или потенциаторы) — улучшающие память и когнитивные функции человека и животных, поскольку экспериментально установлено, что интенсивный ионный ток, вызванный действием таких модуляторов на АМРА-рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов — факторов роста нервной ткани (.NGF.

— nerve growth factor и BDNF — brain-derived neurotrophic factor). По этой причине лекарственные вещества, действующие на АМРА-рецепторы, могут проявлять высокую эффективность в качестве нейропротекторных средств. Однако, несмотря на то, что ведущие фармакологические компании постоянно занимаются этим направлением, на сегодняшний момент существует очень ограниченное число таких препаратов из-за побочных эффектов, высоких терапевтических доз и токсичности.

Таким образом, задача создания новых положительных модуляторов AMPÁ—рецепторов является весьма актуальной.

Цель работы заключалась в поиске и конструировании методами молекулярного моделирования новых высокоэффективных аллостерических положительных модуляторов АМРА-рецепторов на’основе производных 3,7-диазабицикло[3.3:1]нонана и 4,4'-бифенила, разработке подходов к их синтезу, биологических исследованиях наиболее перспективных структур и их оптимизации длясозданияпотенциальных «соединений-лидеров» .

Работа состоит из трех основных глав: литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной" части (глава 3), а также выводов исписка цитируемой литературы.

В' главе 1 рассмотрены строение АМРА-рецептора, механизм его физиологического’действия и многообразие структурных классов’лигандов, обладающих положительной модулирующей активностью по отношению к АМРА-рецептору.

В главе 2 обсуждаются основные подходы к молекулярному моделированию и синтезу производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и 4,4'-бифенила, потенциально обладающих модуляторной активностью по отношению к АМРА-рецептору. Также рассмотрены биологические испытания in vitro и in vivo, направленные на изучение специфики взаимодействия синтезированных соединений с АМРА-рецептором, исследования их физиологических эффектов (влияние на процессы формирования памяти и когнитивные функции у животных) и на выявление «соединенийлидеров» .

Глава 3 содержит описание методик эксперимента и физико-химические характеристики полученных соединений.

Нумерация соединений в главе 1 (Литературном обзоре) и главе 2 (Обсуждении результатов) независимая.

По результатам проведенных исследований получены два патента и поданы три заявки на патент.

Выводы.

1. На основе анализа пространственной структуры АМРА-рецептора, его комплексов с положительными аллостерическими модуляторами и результатов их докинга показано, что для сравнительно небольших молекул модуляторов в рецепторе имеется два эквивалентных сайта связывания. Впервые с помощью методов компьютерного молекулярного дизайна сконструированы структуры молекул, одновременно связывающихся с обоими сайтами («бивалентные лиганды»), что привело к значительному увеличению прогнозируемой активности по сравнению с «моновалентными лигандами».

2. Проведены компьютерное молекулярное конструирование и оптимизация 260 новых структур бивалентных лигандов — производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и 4,4'-бифенила, потенциально обладающих^ положительной модуляторной активностью по отношению к АМРА-рецепторам.

3. Впервые осуществлен синтез 22 наиболее перспективных бивалентных лигандов АМРА-рецепторов — производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и-4,4'-бифенилаотобранных по результатам моделирования.

4. Разработаны подходы к синтезу 5 трициклических производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, по данным докинга хорошо связывающихся с модуляторными сайтами АМРА-рецептора.

5. Осуществлен синтез 14 новых потенциальных моновалентных лигандов АМРА-рецепторов — производных бензодиоксанкарбоновой, пиперониловой кислот.

6. Физиологические исследования синтезированных на основе бивалентных лигандов соединений-лидеров показали высокую положительную модуляторную активность по отношению к АМРАрецепторам в in vitro тестах, проведенных электрофизиологическим методом.

124 patch-clamp (в отдельных случаях превышающую на 4−5 порядков активность всех известных аналогов). Тесты in vivo показали ярко выраженные нейропротекторные свойства, значительное улучшение памяти и когнитивных функций у животных.

7. Физиологические исследования монои бивалентных положительных модуляторов АМРА-рецепторов подтвердили прогноз, сделанный на основании методов компьютерного молекулярного дизайна, о значительном увеличении активности бивалентных лигандов по сравнению с моновалентными.

Публикации по теме работы.

Г. Mi № ЛавровШ Г. Тихонова, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров. Сайт связыванияаллостерических модуляторов АМРА-рецептора // ДАН, 2004; 399, с. 268−270.

2. V. Grigoriev, М. Lavrov, SBachurin, V. Palyulin, В. Beznosko, N. Zefirov. New group of positive modulators of AMPA-receptors with cognition enhancing properties // Eur.Neuropsychopharmacol., V. 16 [Suppl. 4], 2006, S516-S517.

3- M. Lavrov, V. Lapteva, S. Bachurin, V. Palyulin, V. Grigoriev, N. Zefirov. New picomolar AMPA receptor modulators: designsynthesis and studies. Frontiers in medicinal chemistry: emerging targets, novel — candidates and innovative strategies // Barcelona, Spain. Drugs of the future, v'.34, Suppl. A, October 4−6, 2009, p.89.

41 M: И! ЛавровВ- Л. Лаптева, В. А. Палюлин, В. В. Григорьев, С. О. Бачурии, Н: С.: Зефиров. .N, N'-3aMemenHbie 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения // Патент № 2 333 211, 2008.

5. М. И: Лавров, К. В. Анохин, С. О. Бачурин, ВВ. Григорьев^ Н. С. Зефиров, Н. В. Комисарова, В: А. ПалюлинА- А. Тиунова. Средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии всех возрастных групп на основе ^№замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонанов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения- // Патент № 2 417 082,2011.

6. MC И.' Лавров, Mi Э. ЗапольскийВ. А. ПалюлинН С. Зефиров. Алициклические производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, потенциально обладающие фармакологической активностью фармацевтические композиции на их основе и способ их применения // Заявка на патент РФ № 2 011 113 041, 2011.

7. М. И. Лавров, М. Э. Запольский, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров. Трициклические производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, потенциально обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения // Заявка на патент РФ № 2 011 113 043,2011.

8. М. И. Лавров, А. С. Морозов, В. Л. Лаптева, М. Э. Запольский, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров. Производные 4,4'-бифениламидов, потенциально обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения // Заявка на патент РФ № 2 011 113 045,2011.

9. М. И. Лавров, В. А. Палюлин, В. В. Григорьев, С. О: Бачурин, Н. С. Зефиров. Дизайн* новых модуляторов АМРА-рецепторов, влияющих на процессы, формирования памяти // Тезисы, докладов XVI Российского национального конгресса «Человек и? лекарство», Москва- 6−10 апреля 2009, с. 543−544.

10. М. Lavrov, Е. Radchenko, V. Chupakhin, D. OsolodkinV. PalyulinI. Baskin, N. Zefirov. Computer Molecular Design of Neuroprotectors // 1st Turkish-Russian joint meeting on organic and medicinal chemistry, October 14−1-7, 2009, Antalya-, Turkey, Abstracts book, p. 24.

11. M. И. Лавров, В. А. Палюлин, H. С. Зефиров. Конструирование и оптимизация позитивных модуляторов АМРАтрецепторов // Тезисы докладов XIII Международной конференции «Математика. Компьютер: Образование», г. Дубна, 23−28 января 2006 г. / под ред. Г. Ю. Ризниченко, изд. НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика» Москва-Ижевск, 2006, с. 219:

12. М. И. Лавров, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров // Тезисы докладов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 11−15 апреля 2011, с. 543−544.

13 M. Lavrov, S. Bachurin, A. Proshin, V. Palyulin, I. Baskin, V. Grigoriev, N. Zefirov. Computational approaches to synthetic design of new neuroactive glutamate receptor ligands // 5th Joint Meeting on Medicinal Chemistry, Portoroz (Slovenia), June 17−21, 2007, Abstracts, p. 61.

14. Бачурин С. О., Григорьев В. В., Лавров М. В., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. «Разработка новых лекарственных средств для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера на основе оригинальных модуляторов активности ионотропных глутаматных рецепторов». Тез. Конф. «Фундаментальные науки-медицине». Росс. Акад. Наук, Москва, 14−16 декабря 2004, с. 5−7.

15. М. И. Лавров, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров. Конструирование и синтез аллостерических модуляторов АМРА-рецепторов // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 3−7 апреля 2006, с. 24.

Показать весь текст

Список литературы

  1. П.С., Шимановский Н. Л., Петров В. И. Рецепторы физиологическиактивных. веществ. // Москва-Волгоград. 1999. С. 346 420:
  2. Watkins J.C., Evans R-H: Excitatory amino-acid transmitters. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981. V. 21. P. 165−204.
  3. Kew J.N.C., Kemp J.A. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology. // Psychopharmacology (Berlin). 2005. V. 179. P. 4−29.
  4. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.E. The glutamate receptor ion channels. // Pharmacol. Rev. 1999. V. 51. P. 7−61.
  5. Monaghan D.T., Cotman.C. W. The distribution of 3H. kainic acid binding sites in rat CNS as determined by autoradiography. // Brain Res. 1982. V. 252. P. 91−100.
  6. Goff D.C., Leahy L., Berman I., Posever Т., Merz L., Leon A.C., Johnson S.A., Lynch- G.J. A placebo-controlled pilot study of the ampakine CX516 added? to< clozapine in? schizophrenia: // J. Clin: PhyschopHarmacol. 2001. V. 21.P. 484−487.
  7. Stensbol T.B., Madsen U., Krogsgaard-Larsen P. The AM PA receptor binding site: Focus on agonists and competitive antagonists. // Curr. Pharm. Des. 2002. V. 8. P. 857−872.
  8. Brauner-Osborne H., Egcbjerg J., Nielsen E. et al. // J: Med. Chem. 2000. V. 43. N14. P. 2609−2626.
  9. Danysz W. Positive modulators of AMPA receptors as a potential- treatment for schizophrenia. // Curr. Opin. Investig. Drugs: 2002. V. 3. P. 1062−1066.
  10. Lynch G., Gall C.M. Ampakines and the threefold path to cognitive enhancement. // Trends Neurosci. 2006. V. 29. P. 554−562.
  11. O’Neill M.J., Witkin J.M. AMPA receptor potentiators: Application for depression and Parkinson’s disease. // Curr. Drug. Targets. 2007. V. 8. P. 603−620.
  12. Ito I., Tanabe S., KohdaA., SugiyamaH. Allosteric potentiation of quisqualate receptors' by a nootropic drug aniracetam. // J. Physiol. 1990. V. 424. P. 533−543.
  13. Bleakman D., Alt A., Witkin J.M. AMPA receptors in the therapeutic management of depression. // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2004. V. 6. P. 117−126:
  14. O’Neill M.J., Bleakman D., Zimmerman D.M., Nisenbaum E.S. AMPA receptor potentiators for the treatment of CNS disorders. // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2004. V. 3. P. 181−194:
  15. Staubli U., Rogers G., Lynch G. Facilitation of glutamate receptors enhances memory. UProc. Nat. Acad. Sci. USA. 1994. V. 91. P. 777−781.
  16. Staubli U., Perez Y., XuF.B., Rogers G., IngvarM., Stone-Elander S., Lynch G. Centrally active modulators of glutamate receptors facilitate the induction of long-term potentiation in-vivo. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1994. V.91.P. 11 158−11 162.
  17. Hollmann M., O’Shea-Greenfield A., Rogers S.W., Heinemann S. Cloning byfunctional expression of a member of the glutamate receptor family. // Nature. 1989. V. 342. P. 643−648.
  18. Hollmann M., Hienemann S. Cloned glutamate receptors. // Ann. Rev. Neurosci. 1994. V. 17. P. 31−108.
  19. Stephen F. T., Lonnie P. W., Chris J. M., Frank S. M. i, Katie M. V., Kevin K. O., Kasper B. H., Hongjie Y., Scott J. M. Glutamate Receptor Ion Channels: Structure, Regulation, and Function. II Pharmacol RevN. 2010. 62. P. 405−496.
  20. Rosenmund C., Stern-Bach Y., Stevens C.F. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel. // Science. 1998: V. 280. P. 1596−1599.
  21. FrancotteP., TullioP., FraikinP., Counerotte S., GoffinE., PirotteB. In search of novel AMPA potentiators. // Recent Pat. CNS Drug Discov. 2006. V. l.P. 239−246.
  22. Sobolevsky AI, Rosconi MP, Gouaux E. X-ray structure, symmetry and mechanism of an* AMPA-subtype glutamate receptor. // Nature. 2009. V. 462 P. 745−756.
  23. Balannik V., Menniti F. S., Paternain A. V., Lerma J., Stern-Bach Y. Molecular mechanism of AMPA receptor noncompetitive antagonism. // Neuron. 2005. V. 48. P. 279−288.
  24. Ayalon G and Stern-Bach Y (2001) Functional assembly of AMPA and kainate receptors-is mediated" by several discrete protein-protein interactions. Neuron.N. 31. P. 103−113.
  25. Mansour M., Nagarajan N., Nehring R. B., Clements J. D., and Rosenmund C. Heteromeric AMPA receptors assemble with a preferred subunit stoichiometry and spatial arrangement. //Neuron 2001. V. 32. P. 841−853.
  26. Sommer B., Keinanen K., Verdoorn T.A., Wisden W., Burnashev N., Herb A., KohlerM., Takagi T., SakmannB., SeeburgP.H. Flip and flop a cell-specific functional switch in glutamate-operated channels of the CNS. // Science. 1990. V. 249. P. 1580−1585.
  27. Monyer H., Seeburg P.H., Wisden W. Glutamate-operated channels -developmentally early and mature forms arise by alternative splicing. // Neuron. 1991. V. 6. P. 799−810.
  28. Seeburg P.H., Hartner J. Regulation of ion channel/neurotransmitter receptor function by RNA editing. // Curr. Opin. Neurobiol. 2003. V. 13. P. 279−283.
  29. Armstrong N., Sun Y., Chen G. Q., Gouaux E. Structure of a glutamatereceptor ligand-binding core in complex with kainate. // Nature. 1998. V. 395. P. 913−917.
  30. Stern-Bach Y., Russo S., Neuman M., Rosenmund C. A point mutation in the glutamate binding site blocks desensitization of AMPA receptors. // Neuron. 1998. V. 21. P. 907−918.
  31. Carrasco M.A., Hidalgo C. Calcium microdomains and gene expression in neurons and skeletal muscle cells. // Cell Calcium. 2006. V. 40. P. 575—583.
  32. Gallo V., Upson L. M., Hayes W. P., Vyklicky L. Jr., Winters C. A., Buonanno A. Molecular cloning1 and development analysis of ai new glutamate receptor subunit isoform in cerebellum. // JNeurosci. 1992. V. 12. P.1010−1023.
  33. Villmann C., Becker C.-M. On the hypes and falls in neuroprotection: Targeting the NMDA receptor. // Neurosci. 2007. V. 13. P. 594−615.
  34. Bowie D., Mayer M.L. Inward rectification of both AMPA and kainate subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion-channel block. II Neuron. 1995. V. 15. P. 453−462.
  35. SunY., Olson R., Horning M., Armstrong N., Mayer M., GouauxE. Mechanism of glutamate receptor desensitization. // Nature. 2002. V. 417. P. 245−253.
  36. Jin R., Banke T. G., Mayer M. L., Traynelis S. F., Gouaux E. Structural basis for partial agonist action at ionotropic glutamate receptors. // Nat. Neurosci. 2003. V. 6. P. 803−810.
  37. Jin R., Clark S., Weeks A. M., Dudman J. T., Gouaux E., Partin K. M. Mechanism of positive allosteric modulators acting on AMPA receptors. // J Neurosci. 2005. V. 25. P. 9027−9036.
  38. Horning M. S., Mayer Ml L. Regulation of AMPA receptor gating by ligand binding core dimers. II Neuron. 2004'. V. 41. P. 379−388.
  39. Weston MC, Gertler C, Mayer ML, and™ Rosenmund C. Interdomain interactions in AMPA and kainate receptors regulate affinity for, glutamate. // J Neurosci. 2006. V. 26. P. 7650−7658.
  40. Ascher P., Nowak L. Quisqualate-activated and kainate-activated channels in mouse central neurons in culture. II J. Physiol. 1988. V. 399. P. 227−245.
  41. MosbacherJ., SchoepferR., MonyerH., BurnashevN., SeeburgP., Ruppersberg J.P. A molecular determinant for submillisecond desensitization in glutamate receptors. II Science. 1994. V. 266. P. 1059−1062.
  42. LomeliH., MosbacherJ., MelcherT., HogerT., GeigerJ.R.P., KunerT., MonyerH., HiguchiM., Bach A., SeeburgP.H. Control of kinetic-properties of AMPA receptor channels by nuclear-RNA editing. // Science. 1994. V. 266. P. 1709−1713.
  43. Mayer M.L., Armstrong N. Structure and function of glutamate receptor ion channels. II Ann. Rev. Physiol 2004. V. 66. P. 161−181.
  44. Drejer J., Honore T. New quinoxalinediones show potent antagonism of quisqualate responses in cultured mouse cortical-neurons. // Neurosci. Lett. 1988. V. 87. P. 104−108.
  45. Sheardown M.J., Nielsen E.O., Hansen-A.J., Jacobsen P., Honore T. 2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo (f)quinoxaline a neuroprotectant for cerebral-ischemia. II Science. 1990. V. 247. P. 571−574.
  46. Solyom S., Tarnawa I. Non-competitive AMPA antagonists of 2,3-benzodiazepine type. // Curr. Pharm. Des. 2002. V. 8. P: 913−939.
  47. Rtiel J-, Guitton M.J., Puel J.L. Negative allosteric modulation, of AMPA-prefeiTing receptors by the selective isomer GYKI 53 784,(LY303070), a specific non-competitive- AMPA antagonist. // CNS Drug Rev. 2002. V. 8. P. 235−254.
  48. Chappell A.S., Sander J.W., Brodie M.J., Chadwick D-, Lledo A., Zhang D., Bjerke J., Kiesler G.M., Arroyo S. A crossover, add-on: trial of talampanel in patients with refractory partial seizures. // Neurology. 2002. V. 58. P. 1680−1682. «
  49. Lynch Ci. AMPA receptor modulators as cognitive enhancers. // Curr- Opin. Pharmacol. 2004. V. 4. P. 4−11.
  50. O’Neill M.J., Dix S. AMPA receptor potentiators as cognitive enhancers. // IDrugs. 2007. V. 10. P. 185−192.
  51. Arai A.C., KesslerM. Pharmacology of ampakine modulators: From AMPA receptors to synapses and behavior. // Curr. Drug Targ. 2007. V. 8. P. 583−602.
  52. Arai A.C., KesslerM., Rogers G., Lynch G. Effects of the potent ampakine CX614 on hippocampal and recombinant AMPA receptors: Interactions with cyclothiazide and GYKI 52 466. // Mol. Pharmacol 2000. V. 58. P. 802−813.
  53. Nagarajan N., Quast C., Boxall A.R., Shahid M., Rosenmund C. Mechanism and impact of allosteric AMPA receptor modulation by the Ampakine™ CX546. II Neuropharmacology. 2001. V. 41. P. 650−663.
  54. Rayevsky K.S., Eremin K.O. Allosteric modulators of AMPA type glutamate receptors a novel gubclass of physiologically active substances. // Biomedical Chemistry.T. 50. B. 6. C. 523−538.
  55. Nakagawa T., Cheng Y., Ramm E., Sheng M., Walz T. Structure and different conformational states of native AMPA receptor complexes. // Nature. 2005. V. 433. P. 545−549.
  56. Lauterborn J.C., Lynch G., Vanderklish P., Arai A., Gall C. Positive modulation of AMPA receptors increases neurotrophin expression by hippocampal and cortical neurons.'// J. Neurosci. 2000. V. 20. P. 8−21.
  57. Dicou E., Rangon C.M., Guimiot F., Spedding M., Gressens P. Positive allosteric modulators of AMPA receptors are neuroprotective against lesions induced by an NMDA agonist in neonatal* mouse brain. // Brain Res. 2003. V. 970. P. 221−225.
  58. Hayashi T., Umemori H., Mishina M., Yamamoto T. The AMPA receptor interacts with and signals through the protein tyrosine kinase Lyn. // Nature. 1999. V. 397. P. 72−76.
  59. Kotzbauer P.T., Lampe P.A., Heuckeroth R.O., Golden J.P., Creedon D.J., Jr. Johnson E.M., MilbrandtJ. Neurturin, a relative of glial-cell-line-derived neurotrophic factor. II Nature. 1996. V. 384. P. 467−470.
  60. Nicole L., Ballew. Cortex Pharmaceuticals, Inc., Maintaining Function Goes a Long Way. // Chemistry & Biology. 2003. V. 10. P. 1003−1004.
  61. Davis C.M., Moskovitz B., Nguyen M.A., Tran B.B., Arai A., Lynch G., Granger R. A profile of the behavioral changes produced by facilitation of AMPA-type glutamate receptors. // Psychopharmacology. 1997. V. 133. P. 161−167.
  62. Bachurin S.O., Grigoriev V.V., Shevtsova E.Ph., Koroleva I.V., Dubova L.G., Kireeva E.G. Anti-aging properties of Dimebon: Relation to mitochondrial permeability inhibition. II Exp. Gerontol 2007. V. 42. P. 142−143.
  63. Bloss E.B., Hunter R.G., Waters E.M., Munoz C., Bernard K., McEwen B.S. Behavioral and biological effects of chronic SI8986, a positive AMPA receptor modulator, during aging. II Exp. Neurol. 2008'. V. 210. P. 109−117.
  64. Asztely F., Gustafsson B. Ionotropic glutamate receptors Their possible role in the expression of hippocampal synaptic plasticity. // Mol. Neurobiol. 1996. V. 12. P: 1−11.
  65. Bliss T.V.P., Collingridge G.L. A synaptic model of memory long-term potentiation in the hippocampus. II Nature. 1993. V. 361. P. 31−39
  66. Maren S., Baudry M. Properties and mechanisms of long-term synaptic plasticity in the mammalian brain relationships to learning and memory. // Neurobiol. Learn. Mem: 1995. V. 63. P. 1−18.
  67. Sekiguchi M., Nishikawa K., Aoki S., and Wada' K. A desensitization-selective potentiator of AMPA-type glutamate receptors. Br J Pharmacol. 2002. V. 136. P. 1033−1041.
  68. Guenzi A., Zanetti M. Determination of aniracetam and its main metabolite, n-anisoyl-gaba, in human plasma by high-performance liquid-chromatography. //Chromatogr. Biomed. App. 1990. V. 530. P. 397−406.
  69. Yamada?K.A., Tang C. IV1. Benzothiadiazides. inhibit rapid glutamate-receptor desensitization and' enhance glutamatergic synaptic currents. // J: Neurosci. 1993. V. 13. P: 3904−3915.
  70. Arai A.C., Xia Y.F., Rogers G., Lynch G., Kessler M. Benzamide-type AMPA receptor? modulators form two subfamilies with distinct modes of action. II J. Pharm. Exp. Ther. 2002. V. 303. P. 1075−1085.
  71. Desos P., Serkiz B., Morain P., Lepagnol J., Cordi A.A. Enantioselective synthesis of a pyrrolo-benzothiadiazine derivative S 18 986, a new AMPA receptor positive modulator. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. V. 6. P. 3003−3008.
  72. Latysheva N. V., Rayevsky K. S. Chronic neonatal N-methyl-D-aspartate receptor • blockade induces learning deficits and transient hypoactivity in young rats. // Prog. NeuropsychopharmacolBiol. Psychiatry. 2003.: V. 27. P. 787−94.
  73. Hampson R: E., Rogers G., Lynch G., Deadwyler S.A. Facilitative effects of the ampakine CX516 on- short-term- memory in rats:. Correlations with hippocampaMeuixmakactivity. V/i/ Neurosci. 1998: V. 18. P. 2748−2763.
  74. BernM.,. BahrrJennifer B-, Subramani M., Ebru. C., Markus R., Stephan U., Andre S-, Gary^^R: Survival- Signaling-^^ and? S elective Neuroprotection: Through Glutamatergic Transmission. // Experimental Neurology. 2002. V. 174. P. 3 747
  75. Rogers G., Marrs C. Benzofurazan compounds which enhance AMPA receptor activity // US Patent № 6 313 115. 2001.
  76. Granger R., Staubli U., Davis M., Perez Y., Nilsson L., Rogers G.A., Lynch G. A drug that facilitates glutamatergic transmission reduces exploratory activity and improves performance in a learning-dependent task. H Synapse. 1993. V. 15. P. 326−329.
  77. Miu P., Jarvie K.R., Radhakrishnan V., Gates M.R., Ogden A., Ornstein P.L., Zarrinmayeh H., Ho K., Peters D., Grabell J., Gupta A., Zimmerman D.M., 140
  78. Bleakman D. Novel AMPA receptor potentiators LY392098 and LY404187: effects on recombinant human AMPA receptors in vitro. // Neuropharmacology. 2001. V. 40. P. 976−983.
  79. Quirk J.C., Nisenbaum E.S. LY404187: A novel positive allosteric modulator of AMPA receptors. // CNS Drug Rev. 2002. V. 8. P. 255−282.
  80. Gates M., Ogden A., Bleakman D. Pharmacological effects of AMPA receptor potentiators LY392098 and LY404187 on rat neuronal AMPA receptors in vitro. II Neuropharmacology. 2001. V. 40. P. 984−991.
  81. Sekiguchi M., FleckM.W., MayerM.L., Takeo J., ChibaY., Yamashita S., WadaK. A novel allosteric potentiator of AMPA receptors: 4−2phenylsulfonylamino)ethylthio.-2,6-difluoro-phenoxyacetamide. //
  82. J. Neurosci. 1997. V. 17. P. 5760−5771.
  83. SekiguchiM., YamadaK., Jin J., Hachitanda M., Murata Y., NamuraS., Kamichi S., Kimural., WadaK. The AMPA receptor allosteric potentiator PEPA ameliorates post-ischemic memory impairment. // NeuroReport. 2001. V. 12. P.- 2947−2950.
  84. Bachurin S.O., Grigoriev V.V., Drany O.A., ProshinA.N., Tkachenko S.E. Isothiouronium derivative potentiates Ampa/kainate induced currents in rat cerebellar Purkinje neurons. II J. Neurochem. 1999. V. 73. P. S143D.
  85. Birgitte H. Kaae, Kasper H., 1 Jette S., Alberto Contreras Sanz. Structural Proof of a Dimeric Positive Modulator BridgingTwoIdentical AMPA Receptor-Binding Sites. // Chemistry & Biology. 2007. V. 14. P. 1294−1303.
  86. Bohm H.J. LUDI: rule-based automatic design of new substituents for enzyme inhibitor leads // J. Comput. Aided. Mol. Des. 1992. V. 6. N. 6. P. 593−606.
  87. Morris G. M., Goodsell D.S., Halliday R.S., Huey R., Hart W.E., Belew R.K., Olson A.J. Automated Docking Using a Lamarckian» Genetic Algorithm and An Empirical Binding Free Energy Function // J. Comput. Chem. 1998. V. 19. N. 14. P. 1639−1662.
  88. Goodsell D.S., Olson A.J. Automated docking of substrates to proteins by simulated annealing II Proteins 1990. V. 8, N. 3, P. 195−202.
  89. Wang R., Gao Y., Lai L. LigBuilder: A Multi-Purpose Program for Structure-Based Drug Design // J. Mol. Model. 2000. V. 6, N. 7, P. 498−516.
  90. Joseph-McCarthy D. Computational approaches to structure-based ligand design. II Pharmacol Ther. 1999. V. 84, N2, P. 179−191.123. Tripos International, 1699 South Hanley Rd., St. Louis, Missouri, 63 144, USA
  91. Armstrong N., Gouaux E., Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structures of the GluR2 ligand" binding core. // Neurom 2000: V. 28. P. 165−181.
  92. Sobolevsky A .1., Rosconi MP., Gouaux E. X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor // Nature. 2009. V. 462. P. 745−755.
  93. Morris G.M., Huey R., Lindstrom W.5 Sanner M.F., Belew R.K., Goodsell D.S., Olson A.J. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. II J. Comput. Chem. 2009. V. 30. № 16. P. 27 852 791″.
  94. Partin K.M. Domain Interactions Regulating AMPA Receptor Desensitization // J. Neurosci. 2001. V.21. N 6. P. 1939−1948.
  95. Rusman Snjeana, Koji-Prodi Biserka, Rui-Toro iva, unji Vitomir, Lenstra Albert T. H. Enantioselective Reduction of Some Aromatic Ketones by Baker’s Yeast// Croat. Chem. Acta. 1990. V. 4. P. 701−718.
  96. Wallace J.S., Baldwin B.W., Morrow C., Separation of remote diol and triol stereoisomers by enzyme-catalyzed esterification in organic media or hydrolysis in aqueous media. II J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 5231−5239.
  97. Singh N.P., Kumar A. An Easy Access to a-Aryl-, Allylnitriles. // Ind. J. Chem. Sect. B1 1985. V. 24. P. '1195−1196.
  98. Yoon N.M., Brown H.C. Selective reductions. XII. Explorations in some representative applications of aluminum hydride for selective reductions. // J. Am. Chem. Soc. 1968. V. 90. P. 2927−2938.
  99. Nystrom R.F. Reduction* of Organic Compounds by Mixed Hydrides. I. Nitriles. II J. Am. Chem. Soc. 1955. V. 77. P. 2544−2545.
  100. Szmuszkovicz J., Anthony W., Heinzelman R. Notes- Synthesis of N-Acetyl-5-methoxytryptamine. II J. Org. Chem. 1960. V. 25. P. 857−859.
  101. Mc Cabe P. H., Milne N. J., Sim G. A. Conformational control in the 3,7-diazbicyclo3.3.1.nonane system. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. P. 625−626.
  102. Biernacki, Wladyslaw- Sobotka, Wieslaw" synthesis of 6,7-ethylenedioxy-2,2-dimethyl-3-chromene. 11 Polish Journal of Chemistry. 1980. V. 54. N 11. P. 2239 2242.
  103. Seong, Churlmin, Park, Nosang, Jung, Yungsik, Choi, Jinil, Park, Wookyu. 3-aryl-3-methyl-quinoline-2, 4-diones, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same. 2006. US № 84676A1.139.
  104. Sedelmeier, Joerg, Ley, Steven V.- Baxendale, Ian R., Baumann, Marcus. KMn04-mediated oxidation as a continuous flow process. // Organic Letters. 2010. V. 12. N16. P. 3618−3621.
  105. Silver, L. Friedel-Crafts Type reactions on Biphenyl. // J. Am. Chem. Soc. 1934. V. 56. P. 2429−2431.
  106. Kurfurst A., Lhotak P., Petru M., Kuthan J. Oligophenylyne 2,4,6-triarylpiridines and analogous diaza-p-terphenyls, diaza-p-quaterphenyls and diaza-p-quinquephenyls with luminescent activity. // Coll. Czech. Chem. Comm. 1989. V. 54. P. 462−472.
  107. Colon I., Kelsey D.R. Coupling of Aryl Chlorides by Nickel and Reducing Metals. II J. Org. Chem. 1986. V. 51. P. 2627−2637.
  108. Chao C.S., Cheng C. H., Chang C.T. New method for the preparation of activated nickel and cobalt powders and their application in biaryl synthesis. // J. Org. Chem. 1983. V.48. P. 4904−4907.
  109. Seganish W. M., Mowery M.E., Riggleman S., DeShong Ph. Palladium-catalyzed homocoupling of aryl halides in the presence of fluoride. // Tetrahedron. 2005. V. 61. P. 2117−2121.
  110. Uhler E., Kang H-S., Zbiral E. Synthese von (2,3-Epoxy-4-oxoalkyl)phosphons^ureestern aus (l-Formylalkyl)phosphonaten. // Chem. Ber. 1955. V. 88. P. 299−308.
  111. Rupe H., Jomi W. Uber hoher molekulare optischaktive Kohlewasserstoffe und Ketone aus Carvon. 1914. V. 47. P. 3064−3083.
  112. Conant J.B., Blatt A.H. The action of sodium-potassium alloy on certain hydrocarbons. //J. Am. Chem. Soc. 1928. V. 50. P. 551−558.
  113. А.И., Басаргин Е. Б., Московкин A.C., Ба M.X., Мирошниченко И. В., Ботников М. Я., Унковский Б. В. Синтез и масс-спектрометрическое изучение 5- моно- и 5,7-дизамещенных 6-оксо-1,3-диазаадамантанов. / ХГС. 1985. № 12. С. 1679−1685.
  114. Grot W.G. Sulfonation of Acetone with Fuming Sulfuric Acid and Some Reactions of propanone-l, 3-disulfonic Acid. // J.Org.Chem. 1965. V. 30! N. 2. P. 515−517.
  115. А.И., Басаргин Е. Б., Ба-М.Х., Якушев П. Ф., Унковский Б. В. Синтез 5-монозамещенных 6-оксо-1,3-диазаадамантанов. II ЖОрХ. 1985. Т. 21. В. 12. С. 2607−2610.
  116. А.И., Басаргин Е. Б., Ба М.Х. Московкин A.C. Синтез и масс-спектрометрическое изучение функциональных производных 5-моно и 5,7-дизамещенных 1,3-диазаадамантанов. / ХГС. 1989. № 5. С. 647−653.
  117. M.F., Henbest Н.В., Scott M.D. 1,3-diazaadamantanes.// J.Org.Soc. 1963. № 233. P. 1855−1860.
  118. Sasaki Т., Eguchi S., Kiriyama Т., Sakito Y. Reactions with 1,3-diazaadamantanes. H J.Org. Chem. 1973. V. 38. P. 1648−1651.
  119. Ц.Е., Арутюнян А. Д., Арутюнян Г. Л. Расрытие гексагидропиримидинового кольца 2-замещенных 1,3-диазаадамантанов электрофильными реагентами. // ХГС. 1992. № 7. С. 929−932.
  120. Chiavarelli S., Settimj G. Sintesi nella serie dell’l, 5-difenil- bispidin -9-one. Derivati sostituiti simmetrici. II Farmaco Ed. Sei. 1961. V.16. P. 313−325.
  121. Stetter H., Schafer J., Dieminger К. Uber die Bildung des 1.3-diaza-adamantan-ringsystems durch Mannich-Kondensation. // Chem. Ber. 1958. V. 91. P. 598−604.
  122. Lambert J.B., Majchrzak M.W. Ring-Chain Tautomerism in 1,3-diaza and 1,3-oxaza Heterocycles. II J. Am.Chem.Soc. 1980. V. 102. № 10. P. 35 883 591.
  123. Г. Г., Агаджанян Ц. Е., Адамян Г. Г. Превращение 1,3-диаза- и 1,3,5-триазаадамантанов в азотсодержащие пентациклические соединения. IIХГС. 1994. N 1. С. 106−110.
  124. К., Пирсон Д. Органические синтезы. Т. 2. М.: Мир. 1973. С. 432, 471,496.
  125. Smiley R., Arnold С. Notes- Aliphatic Nitriles from Alkyl Chlorides. // J. Org. Chem. 1960. V. 25. P. 257−258.
  126. Visqanathan R., Prabhakaran, Plotkin M.A., Johnston J.N. Free Radical-Mediated Aryl Amination and Its Use in a Convergent 3+2. Strategy for Enantioselective Indoline a-Amino Acid Synthesis. // J. Am. Chem. Soc. 2003. V. 125. P. 163−168.
  127. Einhorn A., Uhlfelder E. Ueber Ester und Alkaminester der m, p-Diaminobenzoesaure. II Ann. Chem. 1909. V. 371. P. 162−179.
  128. Melero C. P., Ana В., Maya S., Benedicto del Rey. A new family of quinoline and quinoxaline analogues of combretastatins// Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) P. 3771−3774.
  129. Hui X., Julie Desrivot, Christian Bories, Philippe M. Loiseau, Xavier Franck,
  130. Reynald Hocquemiller, Bruno Figade’re. Synthesis and antiprotozoal activity147of some new synthetic substituted quinoxalines // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. V. 16. P. 815−820.
  131. Birkofer L., Widmann A. Neue Phenazin-Derivate und ihre tuberkulostatische Wirkung. // Chem. Ber. 1953. V. 86. P. 1295−1302.
  132. Scott R.B., Gayle J.B., Heller M.S., Lutz R.E. A study of alyphatic sulfonyl compounds. III. Sulphonyl chloride formation from Grignard reagents. // J. Org. Chem. 1955. V. 20. P. 1165−1168.
  133. Smith K., Hou, D. A General, and Efficient Method for the Preparation of Organic Sulfonic Acids by Insertion of Sulfur Trioxide into the Metal-Carbon Bond ofOrganolithiums. //J. Org. Chem. 1996. V. 61. P. 1530−1532.
  134. Sprague J.M., Johnson T. B'. The Preparation of Alkyl Sulfonyl Chlorides from Isothioureas. II J. Am. Chem. Soc. 1937. V. 59. P. 1837−1840:
  135. Cole, Edward R.- Crank, George- Minh, H. T. Haii An Improved’Method for the Synthesis of 2,2-disubstituted and 2-Monosubstituted 1,3-Benzodioxoles. II Australian Journal of Chemistry. 1980. V. 33. N 3. P. 675−680.
  136. C. M. Silcox Yoder, J.J. Zuckerman. Benzodioxoles, Naphtodioxins and Dibenzodioxepins. // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1967. V.4. P. 166 167.
  137. Benoit, Germaine, Millet, Bernard. Substituted 1,3-benzodioxoles. II Bulletin de la Societe Chimique de France. 1960. P. 638−642.
  138. Sargent, Melvyn V., Wangchareontrakul, Sirichai. The Synthesis and Identification of Alkenyl and Alkadienyl Catechols of Burmese Lac. // Journal of the Chemical Society. 1989: P.4 431−439.
  139. Wozniak D., Szymanska, A., Oldziej, S., Lankiewicz, L., Grzonka, Z. Application of Oppolzer’s sultam in the synthesis of cyclic a-amino ?acids and p-amino.'acidsv. // Polish Joumakof Chemistry.} 2006,* V.' 80- T? l265:-277.
  140. Ling, Yong. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010- V. 18. P! 3448-¦¦3456-/
  141. Burdeniuc J.J. Methods for preparing 5- and 6-benzyl-functionalized quinoxalines. // 2003. US patent № 6 750 343.
  142. N-substituted sulfonamide derivatives-// 2001. US patent № 6 525 099. 186. Arnold M.B., Bender D M., Bleischr T. J-,. Jones W. D-, Ornstein- P.L., Zarrinmayeh H-, Zimmerman D. M- Amide, carbamate, and urea derivatives- // 2001. US patent № 6 617 351.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!