Клинико-генетические маркеры и особенности хирургического и интервенционного лечения синдрома удлиненного интервала QT

Одна из важнейших проблем кардиологии — предупреждение внезапной остановки сердца и своевременное лечение больных с высоким риском развития этого грозного явления — до настоящего времени остается одной из весьма актуальных. Известно, что значительное место в структуре внезапной сердечной смерти (ВСС) занимают нарушения ритма сердца, среди которых до 90% составляют желудочковые аритмии (ЖА) и фибрилляция желудочков (ФЖ) [1].

Наиболее высоким риском развития ВСС отличается врожденный синдром удлиненного интервала QT (LQTS, согласно абрревиатуре, принятой в международной научной литературе), типичными электрокардиографическими проявлениями которого считают удлинение интервала QT, что и легло в основу названия, и особую форму жизнеугрожающей желудочковой тахикардии (ЖТ), характеризующейся двунаправленным веретенообразным полиморфизмом типа «пируэт» [94].

Удлинение интервала QT может носить также временный характер, возможный вследствие воздействия экзогенных и эндогенных факторов, например приема лекарственных препаратов или электролитного дисбаланса, и рассматривается как приобретенная форма LOTS [51,58].

Опасность пароксизма ЖТ заключается в высоком риске трансформации в ФЖ и остановку сердца. Риск развития ВСС наиболее высок у лиц молодого возраста, особенно у детей, в момент дебюта аритмии [38]. По данным мировой литературы летальность в случае естественного течения заболевания составляет около 20% в первый год после первого приступа потери сознания и достигает величины более 50% к концу пятого года [92].

Среди терапевтических методов лечения LOTS общепринятой является длительная, нередко пожизненная антиаритмическая терапия (ААТ), препаратами выбора которой являются бета-блокаторы. Однако, ААТ не может радикально помочь этим больным, тем более доказано, что более 20% больных резистентны к терапии максимально допустимыми дозами бетаблокаторов, их применение может быть ограничено системными побочными и проаритмогенными эффектами [54,72]. Все вышесказанное стимулировало поиск других эффективных методов лечения, в том числе и хирургических.

В ходе эволюции проблемы на протяжении последних 20 лет, хирурги использовали разные методы, включая удаление левого симпатического ганглия для коррекции асимметричной симпатической иннервации сердца [81], резекцию синусно-предсердного узла (СПУ) [11], имплантацию электрокардиостимулятора (ЭКС) [48,63]. Последним, в настоящее время, принципиальным достижением хирургических методов лечения LOTS является применение имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД), предупреждающих ВСС [7,31,104]. В то же время, на сегодняшний день, работы по вопросам эффективности и отдаленных результатов различных методов хирургического лечения LOTS, малочисленны и носят частный характер.

В институте сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева (в дальнейшем НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева) накоплен самый большой в России опыт диагностики, хирургического и интервенционного лечения LOTS. Бурное развитие интервенционной аритмологии, продолжающееся в НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева, в первое десятилетие настоящего века было ознаменовано активным внедрением молекулярно-генетических методов исследования в клиническую практику. Новейшие достижения ДНК-диагностики открывают новые возможности в понимании молекулярно-генетических аспектов патогенеза аритмий и их лечении. В настоящее время выделено 8 различных генов, мутации в которых ответственны за развитие типичных клинических проявлений LOTS и его аллельных модификаций [20,47,52,87].

Однако, многие вопросы организации и тактики лечения LOTS, обусловленного различными генетическими дефектами, остаются сложными и требуют дальнейшего разрешения. Многообразие существующих генетически детерминированных клинических форм синдрома затрудняет принятие решения о том, каким должен быть подход к лечению в каждой конкретной клинической ситуации и какому из методов лечения отдать предпочтение. Безусловно, применение наиболее адекватного подхода позволит наилучшим образом защитить больных от ВСС.

На данном этапе развития интервенционных методов лечения стоит вопрос о степени необходимости, сроках и выборе имплантируемого устройства, способного защитить больного от развития ВСС. Для реализации адекватного и своевременного предупредительного хирургического лечения необходимо исключительно точное представление о степени риска развития жизнеугрожающих аритмий и ВСС, обусловленных генетическими мутациями и их функциональными и электрофизиологическими особенностями.

Резюмируя вышесказанное, заключаем, что дальнейшее изучение вопросов, затрагивающих разработку оптимальных диагностических и лечебно-профилактических мероприятий генетически детерминированных жизнеугрожающих ЖА, сохраняет высокую актуальность, что послужило основанием для планирования и выполнения данного исследования.

Данная тема является фрагментом комплексной темы: «Хиругическое' лечение тахиаритмий», разрабатываемой в НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева РАМН.

Цель исследования: определить наиболее эффективные подходы к лечению различных молекулярно-генетических вариантов синдрома удлиненного интервала QT на основании изучения его клинико-генетического полиморфизма и анализе результатов различных методов хирургического лечения.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ различных фенотипических проявлений заболевания и сопоставить полученные данные с результатами ДНК-диагностики для выявления взаимосвязи клинического полиморфизма и генетической гетерогенности LQTS.

2. Определить мутации, фенотипически характеризующиеся относительно благоприятным течением и ассоциированных с низким риском развития ВСС.

3. Определить мутации, фенотипически характеризующиеся относительно неблагоприятным течением и ассоциированных со средним риском развития ВСС.

4. Определить мутации, фенотипически характеризующиеся злокачественным течением и ассоциированных с высоким риском ВСС.

5. Оценить непосредственную эффективность и отдаленные результаты хирургического лечения в условиях искусственного кровообращения.

6. Оценить непосредственную эффективность, ближайшие и отдаленные результаты интервенционного лечения с использованием имплантируемых устройств.

Научная новизна исследования:

Работа является первым обобщающим исследованием, направленным на оценку степени риска развития ВСС в зависимости от различий в генетических мутациях, детерминирующих LQTS и его аллельных серий и на разработку наиболее оптимальных методов предупреждения ВСС.

Впервые изучены фенотипические особенности отдельных генетических мутаций и определена степень риска развития ВСС, ассоциированного с верифицированными мутациями. Установлено, что тяжесть клинических проявлений и риск развития ВСС различаются в зависимости от мутаций и их функциональных эффектов, детерминирующих заболевание.

Впервые проанализированы отдаленные результаты и эффективность различных хирургических методов лечения и установлены наиболее эффективные и безопасные из них.

Разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм ведения и лечения пациента с учетом его индивидуальных генетических особенностей.

Практическая ценность работы:

Работа оценивает возможности клинико-инструментальной диагностики и определяет в ней роль генетического скрининга, что позволит оптимизировать лечебно-профилактические мероприятия.

Выявление взаимосвязи между определенными генетическими мутациями и злокачественным течением жизнеугрожающих аритмий позволит прогнозировать риск развития ВСС в каждой конкретной клинической ситуации и осуществить выбор наиболее адекватного метода лечения.

Разработка показаний к проведению интервенционных методов лечения с внедрением имплантируемых устройств позволит увеличить количество успешных операций и повысит их эффективность.

Выявление генетических мутаций, ассоциированных с высоким риском развития ВСС, позволит детализировать показания к имплантации ИКД, что будет способствовать лучшей защите носителей вышеуказанных мутаций от ВСС.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Патогенетической основой фенотипической вариабельности LQTS является гетерогенная генетическая этиология. Количество фенотипических маркеров, указывающих на степень риска развития ВСС, варьирует в зависимости от верифицированной мутации. Риск ВСС, определяемый с помощью фенотипических маркеров, может не совпадать с прогностической значимостью генетического маркера.

2. В качестве первых оперативных подходов открытые операции методом резекции СПУ являлись оправданными и правомочными, имеющими свой эффект при правильно выбранных показаниях и адекватном выполнении в отдаленные сроки до 10−15 лет. Ранняя летальность обусловлена исходной тяжестью состояния пациента и обширным оперативным вмешательством, отдаленная летальность связана, в первую очередь, с сопутствующей патологией со стороны сердечнососудистой системы и других органов и систем.

3. Имплантируемые устройства являются относительно безопасной и эффективной методикой по предупреждению пароксизмов аритмии и развитию ВСС, позволяют значительно расширить возможности применения ААТ, не ограничиваясь опасностями развития брадиаритмий и хронотропной недостаточности, тем самым получив возможность влиять на количество пароксизмов ЖТ.

4. Использование методики физиологической стимуляции с частотой, превышающей собственную, позволяет подавлять асистолический компонент SLS-последовательности, запускающей фатальную аритмию, повышает гомогенность проводимости и реполяризации.

5. Электрокардиографические характеристики, показатели вариабельности сердечного ритма различных мутаций имеют статистически значимые различия, позволившие сформулировать клинико-диагностические критерии, на основании которых разработан алгоритм ведения и лечения пациентов с учетом индивидуальных генетических особенностей.

Реализация результатов работы:

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику и нашли применение в отделе хирургического лечения нарушений ритма сердца НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН и Медико-генетического научного центра РАМН.

Результаты, полученные при выполнении диссертационного исследования, могут быть рекомендованы в практику лечебно-диагностической работы кардиохирургических и кардиологических центров, занимающихся лечением больных с нарушениями ритма сердца.

Материалы работы изложены на:

— Одиннадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2005 г.);

— Восьмой, Девятой ежегодных сессиях НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева с Всероссийскими конференциями молодых ученых (Москва, 2004, 2005 гг.).

— Первом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005 г.);

— VII международном славянском конгрессе «Кардиостим» (СПб, 2006 г.).

Публикации по теме исследования:

Материалы и выводы работы представлены в 13 публикациях в изданиях центральной и зарубежной печати (4 статьи, 9 тезисов).

Материалы диссертации изложены на 152 страницах машинописного текста, состоят из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 110 источников: на русском языке — 17, на иностранных языках — 93. Работа иллюстрирована 40 рисунками и 21 таблицей.

Выводы.

I. Клинические проявления синдрома удлиненного интервала QT, детерминированного мутациями в четырех верифицированных генах: KCNOl, KCNE1, KCNE2 и SCN5A, характеризуются высокой межтиповой и внутритиповой фенотипической вариабельностью. Изменения в одном затронутом гене не сопровождаются идентичными клиническими проявлениями. Количество прогностически неблагоприятных фенотипических маркеров варьирует в зависимости от различных мутаций, таким образом, наблюдается взаимосвязь генетической гетерогености и клинического полиморфизма синдрома удлиненного интервала QT.

II. Мутации G314S в гене KCNQ1 и A572D в гене SCN5A фенотипически характеризуются относительно благоприятным течением: бессинкопальной формой заболевания в сочетании с увеличением корригированного интервала QT до 440 мс и дисперсии интервала QT в среднем 95±18, и ассоциированы с низким риском ВСС.

III. Мутации D85N в гене KCNE1 и Т8А в гене KCNE2 фенотипически характеризуются относительно неблагоприятными течением, обусловливая лекарственно-индуцированную манифестацию заболевания и ассоциированы со средним риском развития ВСС.

IV. Мутация A341V в гене KCNQ1 фенотипически характеризуется злокачественным течением: клинической смертью в анамнезе (60%), увеличением корригированного интервала QT более 500 мс (80%), дисперсией интервала QT в среднем 120±38,9 мс (100%), снижением параметров временного анализа вариабельности ритма сердца (60%), что в совокупности ассоциировано с высоким риском развития ВСС.

V. Операции методом резекции синусно-предсердного узла и десимпатизации в условиях искусственного кровообращения с последующей имплантацией электрокардиостимулятора имеют положительные клинические результаты в 39% случаев в сроки наблюдения до 5 лет, рецидив аритмии в сроки наблюдения до 10 лет отмечен в 83% случаев.

VI. Высокую эффективность, результативность и относительную безопасность показало применение имплантируемых устройств в режиме физиологической стимуляции с частотой, превышающей собственную, которое имеет положительные клинические результаты в сроки наблюдения до 5 лет у 44% больных при нулевой летальности за счет повышения гомогенности реполяризации и подавления асистолического компонента SLS-последовательности.

Практические рекомендации.

1. Больные с генетически детерминированными жизнеугрожающими ЖА (каналопатиями) составляют группу высокого риска развития ВСС и нуждаются в специализированных методах диагностики для определения степени риска ВСС в каждом конкретном случае и особой кардиологической настороженности для своевременного выявления данной группы больных.

2. Для выбора наиболее адекватных хирургических и терапевтических методов лечения больных с LOTS рекомендовано использование разработанного алгоритма по обследованию и тактике лечения с учетом индивидуальных фенотипических и генетических особенностей пациента.

3. Выявление у больного мутаций, ассоциированных с относительно благоприятным течением заболевания, требует активного наблюдения на фоне A AT в отсутствии хирургических методов лечения.

4. Выявление у больного известных мутаций в генах KGNE1 и KCNE2, характеризующихся как относительно неблагоприятные, в сочетании с брадикардией, затрудняющей прием ААТ, а также в случае сохранения прежнего количества фенотипических маркеров на фоне ААТ, рекомендовано оценить возможности и перспективы имплантации ЭКС в режиме физиологической стимуляции.

5. У больных с инкурабельными жизнеугрожающими ЖА, детерминированными мутацией A341V в гене KCN01, рекомендовано использование ИКД в режиме физиологической стимуляции с последующим назначением адекватной ААТ, в качестве безальтернативного средства лечения и профилактики ВСС, не зависимо от количества имеющихся прогностически неблагоприятных фенотипических маркеров к моменту предполагаемой операции, принимая во внимание возможность клинического полиморфизма.

6. В группах больных с синдромом Бругада мутации выявляются с разной частотой, что обусловлено как генетической гетерогенностью, так и наличием фенокопий. Одновременное наличие двух мутаций в гене SCN5A детерминирует высокий риск ВСС и может рассматриваться как основание для имплантации ИКД.

7. Медико-генетическое консультирование является важным аспектом медицинской помощи больным с генетически детерминированными аритмиями. В случае выявления у пробанда мутации, известной своим злокачественным течением, рекомендовано проведение ДНК-диагностики у всех кровных родственников пробанда для подтверждения или исключения заболевания. В случае злокачественного течения заболевания и верификации мутации, ассоциированной с благоприятным течением, рекомендовано продолжение молекулярно-генетического скрининга в других генах, ответственных за LQTS, для выявления или исключения дополнительных мутаций, что позволит лучше понять молекулярную природу заболевания и уточнить прогноз.