Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Прогнозирование характера течения аутоиммунной пузырчатки с применением клинических и иммуногистохимических методов исследования

Диссертация: Прогнозирование характера течения аутоиммунной пузырчатки с применением клинических и иммуногистохимических методов исследования
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Фиксированный в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса в клинически интактных участках кожи больных обнаружен в 94,4% случаях. При этом во всех (100%) случаях его фиксация выявлена в период активного патологического процесса и в 66,7% случаях — в стадии клинической ремиссии болезни. Отмечен интересный факт разнообразия иммуно-морфологической картины характера фиксацииО. Это вид «сеточки… Читать ещё >

Прогнозирование характера течения аутоиммунной пузырчатки с применением клинических и иммуногистохимических методов исследования (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава I. Обзор литературы
  • Предисловие
    • 1. 1. Пузырчатка как парадигма специфического аутоиммунного заболевания органов
      • 1. 1. 1. Роль аутоантител при развитии аутоиммунной пузырчатки
        • 1. 1. 1. 1. Субклассы иммуноглобулина G при аутоиммунной пузырчатке
      • 1. 1. 2. Антигены-мишени при аутоиммунной пузырчатке
    • 1. 2. Эпидемиологические и клинические особенности течения пузырчатки в различных странах мира
    • 1. 3. Патогенетические факторы и аутоиммунная пузырчатка
      • 1. 3. 1. Роль генетической предрасположенности в развитии аутоиммунной пузырчатки
      • 1. 3. 2. Роль экзогенных и эндогенных факторов в развитии аутоиммунной пузырчатки
        • 1. 3. 2. 1. Лекарственные препараты и аутоиммунная пузырчатка
        • 1. 3. 2. 2. Продукты питания и аутоиммунная пузырчатка
        • 1. 3. 2. 3. Пестициды и аутоиммунная пузырчатка
        • 1. 3. 2. 4. Ультрафиолетовое излучение и аутоиммунная пузырчатка
        • 1. 3. 2. 5. Вирусные инфекции и аутоиммунная пузырчатка
        • 1. 3. 2. 6. Традиционная косметика Тунисских женщин и аутоиммунная пузырчатка

Актуальность проблемы. Пузырчатка — это группа аутоиммунных буллезных дерматозов кожи и слизистых оболочек, где этиопатогенетическая роль принадлежит циркулирующим аутоантителам, направленным против антигенов системы десмосомального аппарата (межклеточной субстанции) многослойного плоского эпителия. Заболевание встречается на всех континентах мира. При этом формы заболевания варьируют в разных странах. Так, вульгарная пузырчатка наиболее часто встречается в Европе и США и поражает лиц еврейской национальности и других народов стран региона Средиземного и Японского морей. Листовидная пузырчатка встречается часто в некоторых областях слаборазвитых стран, где поражено около 3% популяции [37, 45, 213]. Обнаружение на популяционном уровне сочетание пузырчатки с особым НЬА гаплотипом подтверждает генетическую предрасположенность организма к этому заболеванию [93, 201, 204]. Тем не менее, наличие только определенных гаплотипов НЬА II класса недостаточно для развития данной аутоиммунной патологии. Необходимы дополнительные факторы, способствующие развитию патологического процесса. Сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятным влиянием факторов внешней среды стимулируют пролиферацию, дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию аутоантител [121]. Об этом свидетельствуют и данные иммунопатологического исследования. Несмотря на клинически регистрируемую эффективность проводимой терапии, наличие специфических фиксированных иммуноглобулинов как в нерастворимой, так и растворимой формах и ранних компонентов комплемента в тканевых структурах кожи свидетельствует о происходящих процессах в организме человека латентно. В таких случаях под действием «дополнительных» патогенных факторов возможно возникновение обострения болезни [20]. Это и требует постоянного приема поддерживающих доз глюкокортикостероидов, а порой дополнительного назначения препаратов цитостатического действия (азатиоприн, метотрексат). Все возможные факторы влияния на течение болезни следует выявлять и учитывать в повседневной жизни больного.

Сведений об исследовании эпидемиологии аутоиммунной пузырчатки и изучения факторов дополнительного влияния на заболевание в отечественной литературе мало, что свидетельствует о необходимости проведения подобных научных изысканий.

Цель настоящей работы: разработка дополнительных способов прогнозирования характера течения аутоиммунной пузырчатки с помощью выявления антител к антигенам системы десмосомального аппарата эпидермиса и иммуноморфологического метода исследования биоптатов кожи больных при сопоставлении полученных результатов с клинико-морфологическими наблюдениями.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить частоту выявления циркулирующих субклассов иммуноглобулина О и СЗ компонента комплемента в сыворотках крови больных аутоиммунной пузырчаткой в периоды активности болезни и ее ремиссии.

2. Изучить влияние триггерных факторов на развитие аутоиммунной пузырчатки.

3. Исследовать особенности локализации антигенов-мишеней для субклассов иммуноглобулина О и СЗ компонента комплемента при аутоиммунной пузырчатке.

4. Изучить особенности течения аутоиммунной пузырчатки в зависимости от характера отложений иммунных комплексов в межклеточных пространствах эпидермиса.

Научная новизна исследования:

Выяснена роль субклассов иммуноглобулина в в развитии аутоиммунной пузырчатки.

Впервые детально изучено влияние внешних факторов на характер течения аутоиммунной пузырчатки.

Разработан способ прогнозирования течения аутоиммунной пузырчатки на основе оценки характера отложений иммунных комплексов в межклеточных пространствах эпидермиса.

Практическое значение:

Проведение иммуногистохимических исследований для получения дополнительных сведений о патологических процессах, происходящих при аутоиммунной пузырчатке, позволяет определить характер течения болезни и подбор патогенетически обоснованных методов терапии.

Положения выносимые на защиту:

1. Продемонстрирована поликлональность гуморального ответа и хроническая антигенная стимуляция с участием системы комплемента при аутоиммунной пузырчатке.

2. Выявлено влияние дополнительных не менее двух провоцирующих факторов, среди которых обязательно присутствует психо-эмоциональное перенапряжение, на развитие и клинико-морфологические особенности аутоиммунной пузырчатки.

3. Установлен факт корреляции торпидного течения аутоиммунной пузырчатки с гранулярной фиксацией в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса на высоком уровне статистической значимости.

4. Предложен метод прогнозирования характера течения аутоиммунной пузырчатки, основанный на анализе иммуноморфологической картины фиксации в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса.

Апробация работы: материалы диссертации доложены на XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеренбург, 9−12 ноября 2010 года) — IV Мировом форуме по астме и хронической обструктивной болезни легких и XVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Париж, 30 апреля — 3 мая 2011 года) — 2-ой Конгресс ЕААД (Москва, 21−23 марта 2012 года) — V Мировом форуме по астме и хронической обструктивной болезни легких и XVII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Нью-Йорк, 21.

24 апреля 2012 года) — II Московском Форуме Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики (Москва, 17−19 октября 2012 года) — VI Международном форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 20−22 марта 2013 года) VI Мировом форуме по астме и хронической обструктивной болезни легких и XVIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Лондон, 26 апреля — 2 мая 2013 года) — Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии (Москва, 23−24 мая 2013 года).

Внедрение работы: результаты работы внедрены в практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, кафедры дерматовенерологии и дерматовенерологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, ГБУЗ МО «Московский Областной Клинический Кожно-Венерологический Диспансер», ГАУЗ МО «Королёвский Кожно-венерологический диспансер».

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 8 — в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий .», рекомендуемых ВАК Российской Федерации, а также 1 методические рекомендации и 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 145 таблицами и рисунками, заключающими в себе 71 фотографий и 30 микрофотографий. Библиографический указатель включает 35 отечественных и 188 иностранных источников.

3. Результаты исследования по изучению антигенов-мишеней для субклассов иммуноглобулина и третьего компонента комплемента показывают вовлечение широкого спектра антигенных детерминант межклеточной связывающей субстанции эпидермиса независимо от клинической формы и стадии развития аутоиммунной пузырчатки. Так, для Г^вЗи аутоантител, выявляемых непрямым методом иммунофлюоресценции, мишенью служит преимущественно межклеточная связывающая субстанция базального и шиповатого слоев эпидермиса, которая одновременно является мишенью и для фиксированныхС2, 1§ 04 и СЗ компонента комплемента, выявляемых прямым методом иммунофлюоресценции. Межклеточная связывающая субстанция зернистого слоя представляет собой мишень преимущественно для 102-аутоантител и исключительно для циркулирующего СЗ компонента комплемента.

4. Установлено, что при аутоиммунной пузырчатки иммуногистохимиче-скими методами выявляется разнообразная форма отложений аутоантител, по-видимому, связанная с вовлечением в патологический процесс нескольких антигенов-мишеней в десмосоме, что приводит к особенностям течения болезни. Благоприятное течение заболевания сопровождается сетевидным отложениемО-аутоантител в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса, торпидное течение — гранулярным отложением (Х^иагеё = 21.3333 при р = 0,1 499).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Аутоиммунная пузырчатка — это группа аутоиммунных буллезных заболеваний кожи и слизистых оболочек, покрытых многослойным плоским эпителием. Известно, что основным механизмом развития болезни является потеря связей (адгезии) между кератиноцитами эпидермиса (акантолиз) с последующим образованием внутриэпидермальных пузырей [8, 35]. За последние шесть десятилетий сделано немало открытий при изучении этого опасного, потенциально смертельного заболевания. Продемонстрирована основная роль циркулирующих IgG-аутоантител, направленных против антигенов дес-мосомального агшараш межклеточной связывающей субстанции и другим молекулам адгезии многослойного плоского эпителия [30]. При этом IgG4-аутоантитела являются доминирующим субклассом в развитии данной патологии [203].

Многочисленными исследованиями было показано, что аутоиммунная пузырчатка развивается у генетически предрасположенных людей. Выявлены связь заболевания с главным комплексом гистосовместимости человека (HLA II класса) и разнообразие его гаплотипов [40, 199]. При этом гены DRB1 ~ 04 и DRB1~14 встречаются у Оольшинства оольных с листовидной и вульгарной формами пузырчатки независимо от расовой принадлежности.

ГТПТТ1ГДТТГГЛ ' .< 1, 1 { «7 Г Т ,'1 I» -Л TTTTiTT — -: 7 ТГ [ 7 7 I 7 7 / > / ' 7 -¦> т Т — ' <~! Г 7 7 7 г]. ¦" 7-." Т Г Y 1 7 7 ПТ ГГ/ЧТП iT TI ис1цгюп l ei Lvyvj, IrlJ j. ууДпсилл AJ1/1 rvJ i Ki n n iv^^rvo^j ?vi ciri ri ip is i cijj, ri ki ay i vjh ivuvi jnn wn пузырчатки недостаточно иметь предрасположенность к этой болезни и требуются дополнительные факторы, способствующие развитию и/или обострению заболевания [137, 218]. Учитывая выше описанное, мы попытались изучить роль IgG и его субклассов в патогенезе аутоиммунной пузырчатки с целью определения характера и прогнозирования течения болезни. Также при чщи-е,-ьнош сборе анамнеза и обследования больных попытались выявить дополнительные патогенетические факторы как экзогенной, так и эндогенной i ijj’i i^s^^Di Г~л wi i i. u’v ii i v «i vTi iiw Ui v^/U и i. viu v Cii» i"< vi i^v^Vif ??iajD it) L развитии аутоиммунной пузырчатки и их влияние на клинико-иммуноморфологические особенности течения последней.

Как указано в соответствующих разделах, работа выполнена на основании сбора анамнеза, клинического обследования, изучения биопсийного материала и сыворотки крови 57 больных аутоиммунной пузырчаткой в разные периоды ее развития. В качестве контроля использовали биоптаты кожи и сыворотки крови больных различными кожными патологиями, недерматологических больных и практически здоровых лиц. По нашим данным среди больных аутоиммунной пузырчаткой преобладают женщины в возрасте 5060 и 70−80 лет (по 26,1%) и мужчины в возрасте от 70 до 80 лет (54,5%). У большинства (40%) больных диагноз был выставлен спустя 6 месяцев и лишь у 2,9% больных — в течение месяца после появления первых признаков заболевания. Частой формой проявления аутоиммунной пузырчатки является вульгарная пузырчатка. При этом женщины страдают данной формой пузырчатки чаще, чем мужчины в соотношение 2,4:1. Для последних наиболее характерны проявления пузырчатки в виде себорейной формы, соотношение мужчин и женщин составляет 1,7:1.

Для уточнения и подтверждения клинического диагноза, как отмечалось выше, мы использовали клинический (симптом Никольского), цитологический, гистологический, иммунологический и иммуногистохимический методы исследования. Симптом Никольского как краевой, так и прямой был выявлен в 58,8% и 5,9% случаях соответственно. Одновременно все четыре основных лабораторно-диагностических признака, характерных для пузырчатки: наличие акантолитических клеток, микроскопических внутриэпидер-мальных пузырей, специфическихв-аутоантител и фиксированного в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса выявлены только у 14,7% обследованных больных. В 44,1% других случаях одновременно были обнаружены только два диагностических важных признака — это специфические TgG-ayтoaнтитeлa и связанный в тканях в межклеточных пространствах эпидермиса.

Обострение заболевания на фоне снижения дозы глюкокортикостерои-да до поддерживающей его дозы по нашим данным возникает спустя 3 года.

3,15 ± 2,65 года). Доза глюкокортикостероидов (преднизолона и/или мети-преда) при этом носила индивидульный характер и составляла от 5 до 47 мг/сутки per os в перерасчете на преднизолон. Клиническая картина аутоиммунной пузырчатки в стадии активного процесса (периоды начала развития и обострения иммунопатологического процесса) была представлена преимущественно вторичными морфологическими элементами в виде обширных эрозивных поверхностей и геморрагическими и/или серозно-гнойными корками. Первичные морфологические элементы в виде пузырей с вялой покрышкой и серозным содержимым были обнаружены у 44,1% больных с впервые выявленным заболеванием и у 53,8% больных с обострением пузырчатки.

Продолжительность клинической ремиссии аутоиммунной пузырчатки по данным исследования варьировала от полугода до 8 лет (в среднем 3,15± 2,5 лет). При этом поддерживающая доза глюкокортикостероида составляла от 5 до 20 мг/сут per os в перерасчете на преднизолон. Больные принимали поддерживающую дозу гормонов в течение от полугода до 8 лет (в среднем 2,3 ±1,8 лет). Клиническая картина пузырчатки в стадии ее клинической ремиссии представлена вторичными морфологическими элементами в виде ги-перпигментированных пятен на месте разрешившихся высыпаний. При этом кожа у больных истончена, отмечается повышенная хрупкость кожного покрова, неустойчивость ее к механическим повреждениям и длительное заживление ран с формированием рубцов.

По нашим данным возникновению и дальнейшему обострению аутоиммунной пузырчатки способствуют не менее двух, чаще 3 и более, провоцирующих факторов, среди которых обязательно (100%) присутствует сильное и длительное психо-эмоциональное перенапряжение. Другими дополнительными патогенетическими факторами являются лекарственные препараты, избыточная инсоляция, контакт с различными химическими веществами, вирусные инфекции (вирус простого герпеса, вирус Эпштейн-Барра, цитоме-галовирус), гормональные нарушения и злоупотребление алкоголем. Так, среди лекарственных препаратов стоит выделить препараты, содержащие тиоловую группу, нестероидные противовоспалительные препараты, гипотензивные препараты и антибиотики группы (3-лактамов. При этом первичному развитию заболевания способствовали длительный (от 2 до 10 лет) и/или частый прием (от 1 раза в 2 месяца до 2−3 раз в месяц в течение более 5 лет) нестероидных противовоспалительных препаратов (производные уксусной кислоты, салицилаты), антибиотиков (цефалоспоринового и пеницилли-нового рядов), а также наличие простудных инфекций (ОРЗ, ОРВИ, грипп), по поводу которых пациенты также принимали препараты группы салицила-тов. Прием гипотензивных препаратов, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента и (3-адреноблокаторы, способствовал развитию и обострению патологического процесса в 41,2% и 46,1% случаях соответственно.

Отмечено, что лекарственные препараты участвовали преимущественно в развитии вульгарной и вегетирующей пузырчатки, а солнечная инсоляция — себорейной и листовидной пузырчатки. При этом воздействию солнечной инсоляции подвергались пациенты как с впервые выявленным заболеванием, так и с обострением иммунопатологического процесса, в 32,3% и 46,1% случаях соответственно. Кроме того, обострению заболевания способствует и нерациональное, быстрое снижение дозы глюкокортикостероида, в частности от 100 до 10 мг/сутки per os в течение 4−6 месяцев или полной его отмены.

Комплексное клинико-лабораторное обследование больных продемонстрировало наличие сопутствующей соматической патологии. Это заболевания сердечно-сосудистой системы (63,9%), среди которых наиболее часто диагностируют гипертоническую болезнь, ишемическую болезнь сердца и атеросклероз аорты и коронарных сосудов. Среди эндокринопатии (40,4%) встречаются сахарный диабет и заболевания щитовидной железы. Среди заболеваний желудочно-кишечного тракта и печени (57,5%) наиболее часто диагностируют гастрит и гастродуоденит, холецистит, панкреатит, гепатиты различного генеза. Наблюдаются изменения и со стороны нервной системы в виде неврологических расстройств (14,9%), изменений мочевыделительной системы (11,7%) и органов зрения (19,1%). Необходимо отметить, что комплексное общесоматическое лечение в условиях стационара и дальнейшее грамотное амбулаторное ведение пациента совместно со смежными специалистами позволяло достичь длительную клиническую ремиссию со стороны не только аутоиммунной пузырчатки, но и сопутствующих заболеваний.

Известно, что аутоиммунная пузырчатка может протекать на фоне па-ранеопластического процесса и, наоборот, злокачественные новообразования различных органов могут развиться на фоне длительного приема иммуносу-прессивных препаратов [26, 31, 200]. Мы наблюдали случай впервые выявленной листовидной пузырчатки, развившейся на фоне рака предстательной железы и случай развития меланомы на месте врожденного невуса на фоне поддерживающей дозы метипреда (12 мг/сутки per os) у больной с вульгарной пузырчаткой в стадии клинической ремиссии.

При изучении роли IgG и его субклассов в развитии и течении аутоиммунной пузырчатки с помощью непрямого метода иммунофлюоресценции специфические IgG-аутоантитела были выявлены в 80,5% случаях. При этом наиболее часто циркулирующие IgG-аутоантитела выявлялись в активный период аутоиммунного процесса — начало развития (83,3%) и обострение (87,5%) болезни. Наиболее высокие титры (до 1:2560) аутоантител отмечены в период обострения заболевания. При впервые выявленном заболевании максимальный уровень титра аутоантител составил 1:1280. В стадии клинической ремиссии болезни циркулирующие аутоантитела обнаружены в 70% случаях с максимальным значением уровня их титра 1:320. Кроме того, нами отмечено, что средний уровень титра циркулирующих IgG-аутоантител среди больных с вульгарной пузырчаткой был выше у женщин (1:334), чем у мужчин (1:100). И, наоборот, среди больных с себорейной формой пузырчаткивыше у мужчин (1:640), чем у женщин (1:480). Отсутствие циркулирующих аутоантител к антигенам межклеточной связывающей субстанции отмечено только у больных, страдающих вульгарной формой пузырчатки (включая вегетирующую пузырчатку как вариант вульгарной) независимо от стадии ее развития.

При изучении субклассовой характеристики циркулирующих аутоантител в сыворотке крови больных было выявлено, что у всех (100%) больных независимо от клинической формы и стадии развития пузырчатки присутствовалиС2-аутоантитела и в 86,2% случаях —С4-аутоантитела. Преобладание ^02/^04-аутоантител свидетельствует о хронической антигенной стимуляции, преимущественно гликопротеиновой природы.01- ивЗ-аутоантитела выявлены в 60,1% и 41,4% случаев соответственно. Интересно, чтоС4-аутоантитела являлись доминирующим субклассом на всем протяжении развития болезни с наибольшей (100%) активностью в стадии обострения процесса. Напротив, 1 -аутоантитела проявляли наибольшую (75%) активность при впервые выявленной патологии с последующим снижением активности в периоды обострения (57,1%) и клинической ремиссии (28,6%) болезни. Тем не менее, оба указанных субкласса присутствуют и играют ключевую роль на протяжении всего периода развития болезни. Об этом свидетельствует наличие циркулирующих аутоантител в сыворотке больных с пузырчаткой в стадии ее клинической ремиссии с доминирующими (71,4%) 1§ С4-аутоантителами. Циркулирующие 101 — ивЗ-антитела выявлены в данный период болезни с одинаковой частотой (по 28,6%). Кроме того, факт выявления выраженной иммунофлюоресцентной реакции с и/илиО1 -аутоантителами еще раз подтверждает их основную патогенетическую роль в развитии и течении аутоиммунной пузырчатки.

Фиксированный в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса в клинически интактных участках кожи больных обнаружен в 94,4% случаях. При этом во всех (100%) случаях его фиксация выявлена в период активного патологического процесса и в 66,7% случаях — в стадии клинической ремиссии болезни. Отмечен интересный факт разнообразия иммуно-морфологической картины характера фиксацииО. Это вид «сеточки», «пунктира», «гранул» или, как правило, их сочетание во всевозможных комбинациях. Вероятно, характер фиксации связан с наличием различных антигенов-мишеней для аутоантител и их особым расположением в десмосо-ме. Под действием дополнительных патогенетических факторов мишенью для аутоантител могут быть одна или несколько молекул адгезии и глико-протеины, входящие в состав десмосомы. Вовлечение в патологический процесс нескольких мишеней приводит не только к отличным друг от друга им-муноморфологическим картинам характера фиксации, но и к особенностям течения болезни. Так, при сопоставлении иммуноморфологической картины фиксации в межклеточных пространствах эпидермиса с клинической картиной пузырчатки, было выявлено, что благоприятное течение заболевания, при котором достигается положительный клинический эффект только препаратами глюкокортикостероидного ряда, сопровождается фиксациейО в виде «сеточки». Торпидное течение заболевания — гранулярной фиксациейО в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса (X-зциагес! = 21.3333 при р = 0,1 499). Безусловно, дальнейшее изучение патогенеза аутоиммунной пузырчатки с использованием иммуногистохимических методов исследований должно способствовать идентификации природы молекул адгезии как мишеней при различных формах локализации фиксированного.

Изучение субклассовой характеристики фиксированного в тканях продемонстрировало, что независимо от клинической формы и стадии развития аутоиммунной пузырчатки доминирующими являются фиксированные.

94,1%) и (64,7%). При этом выявлены интересные факты. Так, в случаях впервые диагностируемой пузырчатки фиксированные и обнаруживаются в 92,8% и 92,9% случаях соответственно. В случаях наступления клинической ремиссии фиксированный выявляется во всех (100%) случаях, — в 12,5% случаях. При возникновении обострения процесса частота выявления фиксированного возрастает до 50% при сохранении фиксированного 104 во всех (100%) случаях.

Полученные данные иммуноморфологического исследования, подтверждая основную роль субклассов и в патогенезе аутоиммунной пузырчатки, наводит на мысль о возможном «переключении» синтеза субклассов 10: с на04. Клинически это может проявляться переходом активной стадии процесса в стадию клинической ремиссии болезни. Однако это требует продолжения углубленного изучения и научного объяснения. Особенно в тех случаях, где патогенетическую роль в развитии аутоиммунной пузырчатки играет только при отсутствии 1§ 04.

Фиксированный в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса обнаружен в 19,6% случаях. При этом его роль отмечена только в периоды активности патологического процесса — в начале развития (27,6%) и обострения (20%) болезни. Фиксации 1§ 03 в межклеточной связывающей субстанции эпидермиса не выявлено ни в одном из исследуемых случаях.

Особый интерес в изучении патогенеза аутоиммунной пузырчатки представляет собой определение антигенов-мишеней для и его субклассов. Так, для циркулирующих 1^С-аутоантител во всех (100%) случаях независимо от формы и стадии развития заболевания мишенью являлась межклеточная связывающая субстанция базального слоя с одновременным вовлечением в иммунопатологический процесс антигенов межклеточной связывающей субстанции шиповатого (86,7%) и зернистого (58,6%) слоев эпидермиса. При этом для циркулирующих 101-,вЗи 1^С4-аутоантител в большинстве случаев (94,5%, 91,7% и 100% случаев соответственно) антигенами-мишенями являлась межклеточная связывающая субстанция базального и шиповатого слоев эпидермиса и реже — межклеточная связывающая субстанция зернистого слоя эпидермиса для циркулирующих и 1^С4-антител (11,8% и 20% соответственно). ДляС2-аутоантител во всех (100%) случаях мишенью служила межклеточная связывающая субстанция зернистого слоя эпидермиса и реже (27,6%) — межклеточная связывающая субстанция базального и шиповатого слоев эпидермиса. В процессе исследования отмечено, что02- и 104-аутоантитела имеют более широкий спектр антигеновмишеней, способный изменяться на протяжении всего периода болезни в зависимости от стадии ее развития и проводимой терапии.

При изучении биоптатов клинически интактных участков кожи больных прямым методом иммунофлюоресценции продемонстрировано, что независимо от клинической формы и стадии развития аутоиммунной пузырчатки в большинстве (97,8%) случаев фиксированные иммунные комплексы обнаруживались в межклеточной связывающей субстанции базального и шиповатого слоев эпидермиса. В ряде случаев — в межклеточной связывающей субстанции зернистого слоя (28%) и зоне базальной мембраны эпидермиса (6%). При этом межклеточная связывающая субстанция базального и шиповатого слоев эпидермиса являлась мишенью для фиксированных 101, 1§-С4 без участия03. Так, фиксация01 и 1§ 04 отмечена в межклеточной связывающей субстанции базального слоя эпидермиса (97% и 100% соответственно) с одновременным вовлечением в иммунопатологический процесс антигенов межклеточной связывающей субстанции шиповатого слоя эпидермиса (93,8% и 91,7% соответственно). Для фиксированного 2 в 100% случаях мишенью служила межклеточная связывающая субстанция шиповатого слоя эпидермиса с одновременным вовлечением в процесс межклеточной связывающей субстанции базального слоя (80%) и зоны базальной мембраны (12,5%) эпидермиса.

Самостоятельный интерес представляет собой. изучение антигенов-мишеней для 1§-0-аутоантител пузырчатки в стадии ее клинической ремиссии. Выявлен факт наличия мишени в межклеточной связывающей субстанция базального слоя эпидермиса и эпителия волосяных фолликулов. В ряде случаев (28,6%) дополнительно мишенью служила и межклеточная связывающая субстанции шиповатого слоя, но с более выраженной иммунологической реакцией в межклеточной связывающей субстанции базального слоя эпидермиса. Сходная картина наблюдалась и в биоптатах кожи данных больных с фиксированным и вовлечением в иммунопатологический процесс межклеточной связывающей субстанции базального и шиповатого слоев эпидермиса. Подобные исследования [97, 114] и наши наблюдения наводят на мысль о возможно существующей ключевой роли десомосомального аппарата базального слоя эпидермиса в развитии аутоиммунной пузырчатки. Детальное изучение на молекулярно-биологическом уровне данной структуры ткани позволит приблизиться к пониманию сложных и тонких механизмов развития данного буллезного дерматоза, тем самым обеспечивая условия для разработки новых патогенетически обоснованных терапевтических подходов.

Участие системы компонента комплемента в развитии аутоиммунной пузырчатки вызывает до настоящего времени немало споров среди исследователей [122, 126, 132]. По нашим данным циркулирующий СЗ компонент комплемента присутствует одновременно с циркулирующимиО-аутоантителами независимо от клинической формы и стадии развития болезни в низких титрах — 1:5. Мишенью является межклеточная связывающая субстанция зернистого слоя, что совпадает с локализацией циркулирующихС2-аутоантител. Это свидетельствует о связи комплемента с неполным иммунным комплексом (антиген-антитело) и их участии в качестве дополнительного фактора, в частности при переходе одной клинической формы пузырчатки в другую [20]. Кроме того, преобладание ^С2/^С4-антител свидетельствует о хронической антигенной стимуляции с участием системы комплемента, активируемым классическим путем.

При исследовании биоптатов клинически интактных участков кожи больных аутоиммунной пузырчаткой фиксация СЗ компонента комплемента выявлена в 79,6% случаях независимо от клинической формы и стадии развития болезни. При этом антигеном-мишенью в большинстве случаев (72,1%) являлись компоненты межклеточной связывающей субстанции базального слоя эпидермиса с одновременным вовлечением в процесс межклеточной связывающей субстанции шиповатого слоя (65,6%) и зоны базальной мембраны эпидермиса (34,4%). В ряде случаев (25,6%) наблюдалась изолированная фиксация СЗ компонента комплемента только в зоне базальной мембраны эпидермиса. Обнаружение СЗ компонента комплемента за пределами локализации антигенов-мишеней аутоиммунной пузырчатки может свидетельствовать об участии системы комплемента не только в специфической защите организма в месте локализации антигена-мишени, но и о его распространении на все возможные тканевые нарушения разных структур тканей кожи.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что аутоиммунная пузырчатка представляет собой гетерогенную группу заболеваний органов с поликлональным гуморальным ответом при участии системы компонента комплемента. Вовлечение в общий иммунопатологический процесс одновременно разных антигенов-мишеней системы десмосомального аппарата и других структур тканей кожи приводит к разнообразию клинических проявлений и определенному течению болезни. Постановка точного диагноза и прогнозирование исхода иммунопатологического процесса требует широкого внедрения современных молекулярно-биологических методов исследования, включая методы меченых антител. Использование последних приоткрывает «занавес» тонких и сложных механизмов развития аутоиммунной пузырчатки. В частности речь идет о существовании прочного гистоиммунологического барьера между эпителием и кровотоком, который способствует уменьшению поступления аутоантител в большом количестве в кожу и создает условия для клинической ремиссии. Полученные фундаментальные знания позволяют понять о происходящих процессах в организме пациента, способствуя разработке более совершенных патогенетически обоснованных методов терапии.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Л.В., Гнездицкая Э. В. Реакция сывороток больных вульгарной пузырчаткой с антигенами склеивающей субстанции телец Гассаля тимуса человека и животных // Бюллетень экспертной биологии. 1974. — № 6. — С. 87−90.
  2. Л.В., Дмитриев А. А., Петрова Г. Н., Бухова В. А., Мудренко И. Ю., Бектимиров Р. А. Иммунопатология кожи и гемосорбция // Вестник дерматологии. 1985. — № 5. — С. 15−18.
  3. Л.В., Данилова Т. А. Метод иммунофлюоресценции в иммунопатологии / В кн. Иммуно-люминесценция в медицине / Под ред. Левиной Е. Н. Москва, «Медицина», 1977. — С. 145−183.
  4. Л.В., Махнева Н. В. Выявление растворимых иммунных комплексов в тканях биопсии // Бюллетень эксперементальной биологии. и медицины. 1995. — № 11. — С. 545−547.
  5. Л.В., Махнева Н. В. Меченые антитела в нормальной и патологической патологии (атлас) /- Москва, МНИПИ, 2000. 108 с.
  6. .А. Буллезные дерматозы / В рук-ве для врачей «Дифференциальная диагностика кожных болезней» / Под ред. Беренбейна Б. А., Студницына А. А. Москва, «Медицина», 1989. — С. 218 270.
  7. Ю.С., Васенова В. Ю., Измерова Н. И., Селисский Г. Д. Заболевания кожи, связанные с воздействием пестицидов // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2011. — № 6. — С. 3.
  8. .Т., Грандо С. А. Иммунозависимые дерматозы: экзема, атопический дерматит, истинная пузырчатка, пемфигоиды / Киев: Здоровье, 1990. — 479 с.
  9. С.А. Вульгарная пузырчатка и буллезный пемфигоид: иммунопатогенез и индивидуализированная терапия больных // Автореферат дис.. д-ра мед.наук. Москва. — 1989. — 32 с.
  10. Н.Я. Клинические и иммуноморфологические исследования больных пузырчаткой в процессе лечения кортикостероидными гормонами и метотрексатом // Автореферат дис.. канд.меднаук. -Москва. 1974.
  11. А.В., Быков С. А., Быков А. С. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи / Издательство Бином. Москва. 2012. — С. 34−40.
  12. Р.Х., Асгар С. С. Иммунология и болезни кожи (перевод с англ.) / Москва, 1983. 255 с.
  13. А. Флюорохромы / В кн. Световая микроскопия в биологии / М., «Мир», 1992. — С. 235.
  14. С.Г., Решетникова Т. Б., Спицына А. В. Современные аспекты этиопатогенеза, эпидемиологии, клиники, диагностики и лечения истинной акантолитической пузырчатки / Учебно-методическая разработка. Новосибирск, 2003. — 32 с.
  15. Н.В. Клинические и патогенетические аспекты иммуноморфологических исследований материала больных пузырчаткой и другими буллезными дерматозами // Дис.. канд. мед. наук.: 14.00.11., 14.00.36. Москва. — 1997. — 183 с.
  16. Н.В., Белецкая Л. В. Совершенствование морфологической диагностики акантолитической пузырчатки // Вестник дерматологии. — 1996. № 1. — С. 4−6.
  17. Н.В., Белецкая Л. В. Выделительная функция кожи по отношению к иммунным комплексам // Вестник дерматологии. 2002. — № 4. — С. 4−9.
  18. Н.В., Белецкая Л. В. Паранеопластическая пузырчатка: клиническое и иммунопатологическое исследования // Альманах клинической медицины. Т. 9 («Пролиферативные заболевания кожи»), — М.: 2006. — С. 67−72.
  19. H.B., Белецкая Л. В. Иммунофлюоресценция в клинике аутоиммунных буллезных дерматозов. Пособие для врачей / М.: Академия Естествознания, 2010. — 44 с.
  20. Н.В., Белецкая Л. В. Иммунопатологические аспекты аутоиммунных буллезных дерматозов / Palmarium academic publishing, 2012. — 408 с.
  21. H.B., Молочков В. А., Белецкая Л. В. Медикаментозная пузырчатка // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2004. — № 3. — С. 14−18.
  22. Е.В., Кубанова А. А., Самсонов В. А., Жирков Ю. А., Хапилова В. И. Аутоантитела и аутоантигены при пузырчатке и пемфигоиде // Вестник дерматологии. 1995. — № 5. — С. 28−33.
  23. Е.В., Свирищевская Е. В., Кубанова А. А., Самсонов В. А., Хапилова В. И. Иммунология вульгарной пузырчатки и возможный механизм формирования заболевания // Вестник дерматологии. 1996. — № 2. — С. 25.
  24. А.Л. Поражение слизистой оболочки полости рта и губ при кожных болезнях / В рук-ве для врачей «Дифференциальная диагностика кожных болезней» / Под ред. Беренбейна Б. А., Студницина А. А. Москва, «Медицина, 1989. — С. 582−616.
  25. Н.С. Дерматовенерология синтез науки и практики (избранные труды) / - М.: Медицина, 2004. — 560 с.
  26. Н.С., Кечкер В. И., Николаева Л. П. Злокачественные новообразования и буллезные дерматозы // Гистохимические и биохимические исследования в дерматологии. Труды 1 ММИ. — Москва.- 1964.-Т.31.-С. 227−232.
  27. А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология (пер. с английского) / М.: Мир, 2000. — 592 с.
  28. А.В., Белоусова И. Э. Паранеопластическая пузырчатка, индуцированная саркомой из фолликулярных дендритических клеток, возникшей на фоне опухоли Кастлемана // Вестник дерматологии. 2004. — № 1. — С. 37−39.
  29. А.В., Белоусова И. Э. Буллезные дерматозы. Монография / СПб.: ООО «Изательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2012. — 144 с.
  30. Е.В., Матушевская Е. В. Иммунопатогенез и лечение пемфигуса // Русский медицинский журнал. 1998. — № 6. — С. 275−378.
  31. Н.П. Истинная пузырчатка и буллезный пемфигоид как паранеопластические процессы // Альманах клинической медицины. 2006. — том IX «Пролиферативные заболевания кожи». — С. 134−136.
  32. P.M., Ильина Н. И. Аллергология и иммунология: национальное руководство / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 656 с.
  33. P.M., Ярилин А. А., Пинегин Б. В. Иммунология: атлас / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 624 с.
  34. Г. М., Мордовцева В. В., Вавилов A.M., Мордовцев B.H. Патоморфология болезней кожи / М., Медицина, 2003.-496 с.
  35. Abdo L., Labib R.S.: Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia//N.Engl.J.Med. 1990. — Vol. 323. -P. 1729−1735.
  36. Aboobaker J., Morar N., Ramdial P.K., Hammond M.G. Pemphigus in South Africa // Int. J. Dermatol.2001.-Vol. 40.-P. 115−119.
  37. Ahmed A.R., Mohimen A., Yunis E.J., Mirza N.M., Kumar V., Beutner E.H. Linkage of pemphigus vulgaris to the major histocompatibility complex in healthy relatives of patients // J. Exp. Med. 1993. — Vol. 177.-P. 419−424.
  38. Ahmed A.R., Rosen G.B. Viruses in pemphigus // Int. J. Dermat. 1989. — Vol. 28. — P. 209−217.
  39. Ahmed A.R., Wagner R., Khatri K., Notani G., Awdeh Z., Alper C.A., Yunis E.J. Major histocompatibility complex haplotypes and class II genes in non-Jewish patients with pemphigus vulgaris // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. — Vol. 88. — P. 5056.
  40. Al-Hazzaa S.A., Krahn P.M. Kohl: a hazardous eyeliner // Int. Ophthalmol. 1995. — Vol. 19. — P. 83−88.
  41. Alsaleh Q.A., Nanda A., Al-Baghli N.M., Dvorak R. Pemphigus in Kuwait // Int. J. Dermatol. 1999. -Vol. 38.-P. 351−356.
  42. Amagai M. Adhesion molecules. I: Keratinocyte-keratinocyte interactions: cadherins and pemphigus. Progress in Dermatology // J. Invest. Dermatol. 1995. — Vol. 104. — P. 146−152.
  43. Amagai M. Pemphigus / In: Bolognia J.L., Jorizzo J.L., Rapini R.P. Dermatology// New York: Mosby, 2002. P. 449−462.
  44. Amagai M., Klaus-Kotvun V., Stanley J.R. Autoantibodies against a novel epithelial cadherin in pemphigus vulgaris, a disease of cell adhesion//Cell. 1991. — Vol. 67.-P. 869−877.
  45. Amagai M. Penfigo / En: Bolognia J.L., Jorizzo J.L., Rapini R.P., Horn T.D., Mascaro J.M., Mancini A.J., editors. Dermatologia // Madrid: Elsevier Espana S.A., 2004. P. 449−462.
  46. Anhalt G.J., Labib R.S., Voorhees J. J, Beals T.F., Diaz L.A. Inductions of pemphigus in neonatal mice by passive transfer of IgG from patients with the disease // N. Engel. J. Med. 1982. — Vol. 306. — P. 11 891 192.
  47. Anhalt G.J., Till G.O., Diaz L.A., Labib R.S., Patel H.P., Eaglstein N.F. Defining the role of complement in experimental pemphigus vulgaris in mice // J. Immunol. 1986. — Vol. 37. — P. 2835−2840.
  48. Aoki V. Avaliacao da tecnica de imunoprecipitacao com a desmogleina 1 recombinante em populacao de risco para o penfigo foliaceo endemico (fogo selvagem) // Doctoral Thesis (Doutorado em Medicina), 1999.-80 p.
  49. Aoki V., Millikan R.C., Rivitti E.A., Hans-Filho G., Eaton D.P., Warren S.J.P. Environmental risk factors of Fogo Selvagem // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2004b. — Vol. 9. — P. 34−44.54.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!