Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Ресурсосберегающая малоотходная технология биосинтеза антибиотика тобрамицина

Диссертация: Ресурсосберегающая малоотходная технология биосинтеза антибиотика тобрамицина
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Коллективом авторов Санкт-Петербурского государственного технологического института (Технического университета) разработана новая питательная среда для культивирования продуцента тетрациклина, содержащая в качестве источника азота ферментативный гидролизат мицелиальных отходов производства тетрациклина. Использование такой среды для биосинтеза тетрациклина позволило полностью исключить из состава… Читать ещё >

Ресурсосберегающая малоотходная технология биосинтеза антибиотика тобрамицина (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • 1. Ресурсосберегающие малоотходные технологии в производстве антибиотиков — актуальная задача биотехнологии
    • 1. 1. Основные направления разработки малоотходных технологий биосинтеза аминогликозидных антибиотиков
    • 1. 2. Анализ применяемых способов утилизации твердых отходов микробиологических производств
      • 1. 2. 1. Использование твердых отходов для технических целей
      • 1. 2. 2. Применение твердых отходов в сельском хозяйстве в качестве кормовых добавок
      • 1. 2. 3. Переработка и утилизация твердых отходов методом биотермического обезвреживания (компостирования)
      • 1. 2. 4. Использование твердых отходов и продуктов их переработки в качестве компонентов питательных сред при культивировании микроорганизмов
  • II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • 2. Материалы и методы
    • 2. 1. Характеристика штамма-продуцента
    • 2. 2. Питательные среды и растворы
    • 2. 3. Методы
  • 3. Разработка ресурсосберегающей малоотходной технологии биосинтеза тобрамицина
    • 3. 1. Изучение возможности использования гидролизатов мицелиальных отходов в качестве компонентов питательных сред
      • 3. 1. 1. Получение гидролизатов мицелиальных отходов и приготовление на их основе питательных сред
      • 3. 1. 2. Изучение влияния питательных сред, содержащих гидролизаты мицелиальных отходов, на способность Streptomyces cremeus subsp. tobramycini (штамм 9871) синтезировать небрамициновый комплекс
    • 3. 2. Разработка лабораторной технологии биосинтеза тобрамицина с использованием ферментативных гидролизатов мицелиальных отходов
    • 3. 3. Разработка ресурсосберегающей малоотходной технологии биосинтеза тобрамицина в ферментерах
    • 3. 4. Наработка экспериментальных образцов и оценка воспроизводимости разработанной малоотходной технологии биосинтеза тобрамицина
    • 3. 5. Экономическая эффективность разработанной технологии
  • III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • IV. ВЫВОДЫ
  • V. СВЕДЕНИЯ О ПРАКТИЧЕСКОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • VI. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ

В обеспечении эффективного лечения населения от инфекционных заболеваний, в том числе от опасных и особо опасных инфекций, важное место занимают антибиотические средства. Роль их значительно повышается при осложнении санитарно-эпидемической обстановки и ликвидации вспышек инфекционных заболеваний. Особое значение в расширении номенклатуры про-тивомикробных лекарственных средств имеет дальнейшее развитие производства антибиотиков, основанного на отечественных технологиях, сырье и оборудовании [3, 84].

Значительное место в борьбе с инфекционными заболеваниями отводится препаратам, относящимся к классу аминогликозидов. Данная группа антибиотиков обладает широким спектром антибактериального действия в отношении основных представителей грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Сходство структуры аминогликозидов определяет близкие свойства препаратов: антимикробное действие, фармакокинетические и токсические признаки. В терапевтических концентрациях они подавляют рост Е. coli, Salmonella, Shigella, Brucella, Versinia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratic, Staphylococcus и др. Наибольшее практическое значение среди современные биосинтетических аминогликозидов имеют тобрамицин, гентамицин и сизоми-цин. Установлена высокая эффективность аминогликозидов при лечении гнойно-воспалительных процессов различной локализации: перитонита, сепсиса, послеоперационных нагноений, гнойных процессов мягких тканей, заболеваний органов дыхания [6,19,56,114].

Из всего ряда аминогликозидов в бывшем СССР был организован промышленный выпуск стрептомицина, канамицина, гентамицина, неомицина и сизомицина, тогда как производство тобрамицина не налажено и в настоящее время. Кроме того, общий уровень производства аминогликозидов за последние 8 лет снизился в России более чем в четыре раза [27,76,93]. При этом основная масса лекарственных препаратов выпускается из импортных субстанций.

Анализ технологических схем получения аминогликозидных антибиотиков, и в частности тобрамицина [63,74,109], позволяет выделить следующие основные особенности их производства:

— многостадийность процесса биосинтезавысокие затраты сырьевых ресурсов, причем наибольшая доля расходуемого сырья приходится на стадию ферментации, поскольку выращивание продуцентов осуществляется с применением питательных сред, содержащих до 20−25% сухих веществ [20];

— использование в качестве инградиентов питательных сред в значительном количестве органических продуктов, в частности пищевых, таких как глюкоза, крахмал, соевая мука и жиры;

— получаемые в результате ферментации культуральные жидкости, содержащие целевые продукты — антибиотики в концентрации, как правило, не более 1,5−2,0%, представляют собой сложные многофазные системы, включающие наряду с клетками микроорганизмов непотребленные компоненты питательных сред, а также продукты метаболизма выращиваемых продуцентоввыделение и очистка готового продукта из культуральной жидкости, сопровождающаяся образованием большого количества как жидких, так и твердых отходов производства, в том числе и мицелиальных.

В 1992 году было издано распоряжение Правительство РФ № 1463-р «О создании на базе Центра ВТП БЗ производственных мощностей по выпуску антибиотиков аминогликозидного ряда». Планируемый промышленный выпуск аминогликозидных антибиотиков влечет за собой образование большого количества твердых мицелиальных отходов. В этой связи представляется необходимым выбор экономически выгодных и экологически целесообразных способов их утилизации.

Применяемые методы утилизации твердых отходов не всегда соответствуют требованиям как по технико-экономическим, так и по экологическим показателям. С экономической точки зрения, уничтожение твердых отходов микробиологических производств, являющихся богатейшим потенциальным источником белковых веществ (до 75%), углеводов (до 50%), липидов (до 20%), а также свободных аминокислот и нуклеиновых кислот, является неоправданным [28,34].

Сложность осуществления переработки твердых отходов заключается чаще всего в технико-экономической нецелесообразности — дорогостоящее аппаратурное оформление — или в санитарных ограничениях. Так, например, в настоящее время для переработки твердых отходов, в том числе и мицелиальных, получил широкое распространение за рубежом способ компостирования, который начинает распространяться и в России [80]. Однако ограничением для распространения данного способа утилизации является необходимость достаточно большого пространства для приготовления буртов или приобретения специально предназначенных ферментеров с искусственно создаваемыми условиями.

Другим возможным направлением утилизации твердых отходов является их использование в сельском хозяйстве. Так, проведенные в 80−90-е годы прошлого века исследования подтверждают эффективность использования биомассы продуцентов гризеофульвина, олеандомицина, пенициллина, рибоксина, гентамицина в качестве корма, пищевых добавок, стимуляторов роста для пушных зверей [75,77], а также мицелиальных отходов производства тетрациклина и хлортетрациклина в промышленном птицеводстве. Мицелий продуцента тетрациклина, применяемый при выращивании цыплят, повышал сохранность и продуктивность бройлеров, что явилось основанием для рекомендации его использования в ветеринарной практике [29,30].

Однако одним из факторов, сдерживающих применение мицелиальных отходов при приготовлении кормов для сельскохозяйственных животных, является их низкая усвояемость, а также остаточное содержание антибиотиков медицинского назначения [75].

Более перспективным представляется использование твердых отходов в качестве компонентов питательных сред, применяемых при микробиологическом синтезе [5,16,62,96,103]. Так, сотрудниками ВНИИА проводились исследования по использованию мицелиальных отходов производства различных антибиотиков в составе ферментационных питательных сред для биосинтеза антибиотиков [58]. Авторы пришли к выводу, что по химическому составу мице-лиальные отходы являются полноценными источниками азота и вполне сравнимы с соевой мукой и кукурузным экстрактом. Показана возможность использования отработанного мицелия в составе ферментационных питательных сред для биосинтеза пенициллина, стрептомицина, тетрациклина и линкомицина.

Коллективом авторов Санкт-Петербурского государственного технологического института (Технического университета) разработана новая питательная среда для культивирования продуцента тетрациклина, содержащая в качестве источника азота ферментативный гидролизат мицелиальных отходов производства тетрациклина. Использование такой среды для биосинтеза тетрациклина позволило полностью исключить из состава среды кукурузный экстракт, увеличить выход тетрациклина, эффективно утилизировать отработанные мицели-альные отходы, значительно сократить их выбросы в окружающую среду [52].

В связи с вышеизложенным представляются актуальными исследования, направленные на разработку ресурсосберегающих малоотходных технологий производства аминогликозидных антибиотиков.

Цель и задачи работы. Целью настоящих исследований является разработка ресурсосберегающей малоотходной технологии биосинтеза антибиотика тобрамицина.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

— анализ применяемых способов утилизации твердых отходов микробиологических производств;

— изучение возможности использования гидролизатов мицелиальных отходов в качестве компонентов питательных сред при производстве тобрамицина;

— разработка лабораторной технологии биосинтеза тобрамицина с использованием ферментативных гидролизатов мицелиальных отходов.

— разработка ресурсосберегающей малоотходной технологии биосинтеза тобрамицина в ферментерах;

— наработка экспериментальных образцов и оценка воспроизводимости разработанной малоотходной технологии биосинтеза тобрамицина;

— оценка экономической эффективности разработанной технологии.

Научная новизна работы заключается в том, что на основе экспериментальных исследований впервые в отечественной практике показана возможность использования различных видов гидролизатов мицелиальных отходов производства тобрамицина в качестве компонентов питательных сред при культивировании. Streptomyces cremeus subsp. tobramicyni — продуцента небрамици-нового комплекса, подобраны оптимальные условия получения гидролизатов и составы питательных сред.

Практическая ценность работы заключается в том, что разработанная ресурсосберегающая малоотходная технология биосинтеза тобрамицина позволяет получать культуральную жидкость с антибиотической активностью не менее 1000 мкг см" 3 с преобладанием карбамоилтобрамицина, полностью утилизировать мицелиальные отходы со стадии выделения, а также использовать побочный продукт биосинтеза — апрамицин в ветеринарной практике.

Рекомендации и разработки по данной проблеме предполагается использовать в практической работе по созданию промышленного производства антибиотика тобрамицина.

Реализация работы. По результатам исследований разработан комплект нормативной документации, необходимой для лабораторного производства и оценки качества субстанции тобрамицина основания:

1. Лабораторный регламент на производство субстанции тобрамицина основания ЛР 42−8 179 493−082−00, инв. № Д-461, 2000 г.

2. Лабораторный регламент на производство тобрамицина сульфата для инъекций 0,08 г ЛР 42−8 179 493−089−01, инв. № Д-524, 2001 г.

3. Сборник методик по контролю процесса производства и оценке качества субстанции тобрамицина основания СТП-ОА-209 — 227−00, инв. № 148 / И-М. 2000 г.

Научные положения, выносимые на защиту:

Разработанная ресурсосберегающая малоотходная технология биосинтеза тобрамицина позволяет воспроизводимо получать культуральную жидкость с антибиотической активностью не ниже регламентной и полностью утилизировать мицелиальные отходы.

Полученные по разработанной технологии экспериментальные образцы субстанции тобрамицина и апрамицина сульфата полностью отвечают требованиям нормативных документов.

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками, 28 таблицами, состоит из перечня обозначений и сокращений, введения, обзора литературы, собственных исследований с включением материалов и методов исследований и экономической эффективности разработанной технологии, обсуждения результатов, выводов, практических предложений и рекомендаций по использованию научных выводов. Библиографический список содержит 119 источников, включая работы отечественных и зарубежных авторов.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ВЫВОДОВ.

1. При разработке промышленной технологии получения субстанции тобрамицина рекомендуется осуществлять биосинтез антибиотика культурой Streptomyces cremeus subsp. tobramicyni (штамм 9871) с использованием питательных сред на основе ферментативного гидролизата мицелиальных отходов собственного производства.

2. Субстанцию тобрамицина, получаемую по разработанной технологии, рекомендуется использовать для приготовления готовых лекарственных форм.

3. Апрамицина сульфат, выделяемый в качестве побочного продукта в виде водорастворимого порошка, рекомендуется использовать в ветеринарной практике для лечения желудочно-кишечных заболеваний молодняка сельскохозяйственных животных и птицы.

Показать весь текст

Список литературы

  1. А.С. № 1 476 898А2 СССР от 3 января 1989 г. Штамм актиномицета Streptomyces cremeus subsp. tobramycini продуцент антибиотиков не-брамицинового комплекса / Преображенская Т. П., Лапчинская О. А., Синягина О. П. и др.
  2. Агрохимические методы исследования почв. М.: Наука., 1975.
  3. А.Н. Ситуация на российском рынке лекарств / Алазов А. Н. // Медицинский курьер. 1997. — № 2 (3). — С. 24−25.
  4. И.Г. Статистические методы в микробиологических исследованиях / И. Г. Ашмарин, H. JI Воробьев. Л., 1962.
  5. И.П. Применение ферментных гидролизатов биомассы микроорганизмов в средах для культивирования Str. Lactis, продуцента низина / Баранова И. П., Егоров Н. С., Головкина Г. П., Григорян А. Н. // Антибиотики. 1980. — № 10. — С. 735−738.
  6. В.В. Экспериментальные и клинические данные об ото-токсических свойствах антибиотиков аминогликозидов (аминоцик-литолов) / Бережинская В. В., Долгова Г. В., Эйромаджанц А. А. и др. // Антибиотики. — 1983. — № 3. — С. 58−67.
  7. П.С. Современные кровозаменители / Васильев П. С., Сузда-лева В.В., Неклюдов А. Д. и др. М., 1980. — С. 28−43.
  8. Е.И. Лабораторный практикум по курсу общей технологии бродильных производств (общие методы контроля) / Великая Е. И., Суходол В. Ф. М., 1983.
  9. Влияние макро- и микроэлементов на биосинтез тобрамицина на синтетической среде / М. О. Моткова, Т. Н. Дробышева, Е. Г. Гладких // Антибиотики. 1982. — № 10. — С. 24−28.
  10. Временная фармакопейная статья 42−2011−90. Тобрамицин. Введ. 25.10.1990.
  11. М.С. Зоологические методы компостирования органических отходов / Гиляров М.С.// Весник АН СССР. 1982. — № 9. — С. 80−83.
  12. Государственная фармакопея СССР. XI изд.- М., 1989. Вып. 1. — 1990. — Вып. 2.
  13. Государственная фармакопея СССР. Общие методы анализа. XI изд,-М., 1987. — Вып. 1.
  14. Государственная фармакопея СССР. Общие методы исследований. Лекарственное растительное сырье XI изд.- М., 1990. — Вып. 2.
  15. А.Н. Биотехнология и биоинженерия / Григорян А. Н., Голе вина Г. П // Сб. науч. ст. Рига, 1978. — № 2. — С. 56−57.
  16. Я. Химический анализ в сахарном производстве / Я. Доб-жицкий М., 1985.
  17. Н.С. Современное состояние анализа и стандартизация аминогликозидных антибиотиков / Евтушенко Н. С., Кудрявцева М. П // Фармация. 1988. — № 5. — С. 79−82.
  18. Н.С. Учение об антибиотиках / Н. С. Егоров. М., 1994.
  19. С.А. Определение фильтрационных характеристик культу-ральных жидкостей продуцентов антибиотиков / Жуковская С. А., Линькова О. С. // Антибиотики. 1975. — № 3. — С. 217−221.
  20. А.Н. Хранение продуцента тобрамицина в лиофилизиро-ванном состоянии / Забокрицкий А. Н., Сапожникова О. Н., Махортов В. Л. и др. // Вестник уральской медицинской академической науки. -2003.-№ 1.-С. 63−65.
  21. Замена кукурузного экстракта мицелием при ферментации пенициллина / Орлов И. А, Березовская А. И., Соколовская А. Е. и др. // Антибиотики. 1970. — № 12. — С. 1067.
  22. И.А. Утилизация некоторых отходов антибиотиков в бетоне и железобетонных конструкциях / Иванов И. А., Калашников В. И., Григорьев А. В. // Хим.-фарм. журнал. 1983. — № 6. — С. 1031−1033.
  23. Инструкция по приготовлению питательной среды / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. 1986. — Арх. ЦВТП БЗ. — Инв. № Д-154.
  24. Использование мицелиальных отходов в качестве добавки при производстве гранулированных активных углей / Якубова А. Р., Лагунов
  25. B.М., Файнгольд З. Л. и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1995. -Т. 40. -№ 5.-С. 35−37.
  26. Использование мицелиальных отходов производства медицинских препаратов / Пономарева Л. В., Янкевич М. И., Яковлев В. И. и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1990. — Т. 35. — № 2. — С. 43−45.
  27. В.Ф. Биотехнология / В.Ф. Карпухин- М., 1985.
  28. В.Ф. Разработка и утилизация мицелиальных отходов / Карпухин В. Ф., Крымский М. В., Линькова О. С. // Успехи в области изучения и производства антибиотиков: Труды ВНИИА. М., 1982. — Вып. XI.-С. 85−91.
  29. В.А. Экономика предприятия / В. А Кейлер. М., 2001.
  30. Л.П. Динамика реакции и свойства мелоноидов, образующихся при взаимодействии глицеринового альдегида с глицином / Коржова Л. П., Романов Ю. А // Прикладная биохимия и микробиология. 1979. — Т. 15, № 4. — С. 585−588.
  31. И. Н. Ферментные препараты для изучения белковых гидролизатов и смесей аминокислот, не содержащих пептидов / Крестьянинова И. Н., Васильева Л. И., Денякина Е. К. и др. // Прикл. био-хим. и микробиол. 1985. — Т. 21, вып. 1. — С. 48−57.
  32. М.Б. Малоотходная технология и охрана окружающей среды на предприятиях Медпрома / Крымский М. Б., Карпухин В. Ф. // Тез. докл. Всесоюз. симп. М., 1981. — С. 53−54.
  33. P.M., Страшненко Е. С., Волков Е. Н. // Труды ВНИИ консервной и овощной промышленности. М., 1972. — № 16. — С. 38−41.36. .Кучеренко Н. Е. Биохимия: Практикум / Н. Е. Кучеренко Ю.Д., Бабе-нюк., А. Н. Васильев и др. Киев, 1988.
  34. О.Д. Руководство к практическим занятиям по биологической химии / О. Д. Кушманова, Г. М. Ивченко М., 1974.
  35. Лабораторный регламент на получение апрамицина сульфата / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Екатеринбург, 2001. — Архив ЦВТП БЗ. — Инв. № Д-520.
  36. Лабораторный регламент на производство субстанции тобрамицина основания / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Екатеринбург, 2000 г. — Архив ЦВТП БЗ.-Инв.№ Д-461.
  37. Лабораторный регламент на производство тобрамицина сульфата для инъекций 0,08 г / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ, 2001, — Архив ЦВТП БЗ. 7 Инв.№ Д-524.
  38. X. Апралан антибиотик нового поколения / Мадер X. // Ветеринария. — 1994. — № 6. — С. 31−32.
  39. В.Е. Изучение кинетики гидролиза дрожжей БВК / Матвее" В.Е., Роговер B.C., Зайцев З. М., Молчков B.C. // Хим. фарм. журн. -1984. — Т. 18, № 12. — С. 1499−1503.
  40. В.Е. Разрушение аминокислот в растворе при нагревании / Матвеев В. Е., Скворцов Г. Е., Куян Н.Б.// Биотехнология. 1986. — № 1. — С.53−55.
  41. B.JI. Современное состояние и перспективы производства новых антибиотиков в Российской Федерации / Махортов B. JL, Литу-сов Н.В., Михайлов В. А. и др. // Медицина Урала. 2003. — В печати.
  42. В.А. Разработка технологии выделения и очистки гентами-цина из культуральной жидкости: Дис.. канд. Техн. наук: 02.00.03 / В.А. Михайлов- Уральский гос. Ун-т. Екатеринбург, 1996. — 180 с.
  43. В.А. Разработка усовершенствованной технологии получения субстанции тобрамицина / Михайлов В. А., Садовой Н. В., Махортов В. Л. // Сб. науч. тр. / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Екатеринбург, 2000. — 178 с.
  44. Мицелиальные отходы производства пенициллина как компонента клея /. Кадималиев Д. А,. Ревин В. В,. Ватолин А. К. и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2002. — Т. 47. — № 12. — С. 3−5.
  45. Мицелиальные отходы производства тетрациклина как компонент питательной среды / Пономарева JI.B.,. Яковлев В. И., Цветкова Н. П. и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. — С. 11−13.
  46. М.О. Оптимизация состава питательной среды для биосинтеза антибиотика тобрамицина с помощью математического метода планирования эксперимента / Моткова М. О., Коробкова Т. Д., Гладких Е. Г // Антибиотики. 1981, — № 9. — С. 651−654.
  47. С.М. Справочник по антибиотикотерапии. / Навашин С. М. -М., 1984.
  48. С.М. Экологические аспекты в производстве антибиотиков и химико-фармацевтических препаратов / Навашин С. М., Карпухин В. Ф. // Тез. Докл. Пенза, 1989. — С. 3−4.
  49. С.М. Антибиотики группы аминогликозидов / С. М. Навашин, И. П. Фомина, Ю. О. Сазыкин М., 1977.
  50. А.Д. Получение белковых гидролизатов с заданными свойствами / Неклюдов А. Д., Навашин С. М. // Прикладная биохимия и микробиология. 1986. — Т. 21, вып. 1. — С 3−17.
  51. JI.M. Использование мицелиальных отходов производства антибиотиков в составе ферментационных сред для биосинтеза антибиотиков / Новикова JI.M. // Новые источники сырья для производства антибиотиков: Тез. докл. Всесоюз. совещ. М., 1981. — С.23.
  52. Новые источники сырья: Сб. науч. тр. М., 1981.
  53. О влиянии углеводов на возможность утилизации отходов производства антибиотиков в строительной индустрии / Тараканов О. В., Калашников В. И., Крымский М. В. и др. // Антибиотики и химиотерапия. -1989. Т. 34. — № 8. — С. 606−609.
  54. Об использовании мицелиального жира Penicillium nigricans в качестве источника углеродного питания при биосинтезе антибиотиков / Иофина Э. И., Козлова Г. В., Кузнецова О. С. и др. // Антибиотики. -1968.-№ 1.-С. 37−40.
  55. Опытно-промышленный регламент на получение антибиотика тобрамицина основания / ОХЗ. Омутнинск, 1989. — Архив ЦВТП БЗ. — Инв. №№ 2−200,2−201,2−205.
  56. Опытно-промышленный регламент на получение тобрамицина сульфата для инъекций 0,08 г / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ, 1996,-Арх. ЦВТП Б3.-Инв.№ Д-110.
  57. Опытно-промышленный регламент на получение тобрамицина сульфата для инъекций 0,08 г / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ, 1996,-Арх. ЦВТП Б3.-Инв.№ Д-110.
  58. Оценка возможности утилизации мицелия нетрадиционным методом. Отчет о НИР / Руководитель М. Д. Гурьев. 1993. — Арх. ЦВТП БЗ. -Инв. № Д-109.
  59. Пат. 2 462 597 США, НКИ/К. 260−529.
  60. В.М. Гигиена почвы и санитарная очистка населенных мест / В. М. Перелыгин, В. В. Разнощик М., Медицина, 1987.
  61. С.А. Методы экспериментальной химиотерапии / С.А. Пер-шин-М. 1984.
  62. С.А. Разработка технологии утилизации мицелиальных отходов производства антибиотиков аминогликозидного ряда: Дис.. канд. биол. наук: 03.00.23 / С.А. Полюдов- Москов. гос. академ. вет. мед. и биотехн. -М, 2002.-115 с.
  63. Г. А. Накопление и сбраживание мицелия в водоемах / Поминальник Г. А. // Проблемы утилизации мицелиальных масс при микробиологическом синтезе лекарственных средств: Тез. докл. Все-союз. Симп.-М., 1981.-С. 17.
  64. В.А. Аминокислоты для сельского хозяйства, пищевой промышленности, здравоохранения, научных исследований / Попова В. А., Петрейкова М. М., Езерская М. Ф. // Сб. науч. ст. Фрунзе, 1981. -С. 43−44.
  65. Проведение исследований по изучению кинетики процессов подготовки гидролизных сред и их биохимической переработки: Сб. науч. тр. / Ленинград. ВНИИ гидролиз. Л., 1984.
  66. Производство антибиотиков / Под ред. С. М. Навашина. М., 1970.
  67. Производство и применение антибиотиков в сельском хозяйстве за рубежом. ГУ микробиопром. Сер VI // Получение и применение микробиологических средств защиты растений, кормовых антибиотиков, бактериальных удобрений. М., 1982.
  68. Н. Сравнительный анализ производства и импорта медикаментов в 1996 и 1997гг. / Рабкина Н. // Фармацевтический вестник. -1997.-№ 19 (85).-С. 9.
  69. Разработка и утверждение документации по утилизации отходов производства аминогликозидных антибиотиков (гентамицина): Отчет о НИР / АООТ НИТИАФ. Руководитель МБ. Моисеева. 1995. — Арх. ЦВТП БЗ. — Инв. № 734 В.
  70. Разработка опытно-промышленной технологии получения производства тобрамицина: Отчет / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Руководитель Н. В. Садовой. 1995. — Архив ЦВТП БЗ. — Инв. № Д-62.
  71. Разработка технологии получения субстанции апрамицина сульфата и ее испытание в экспериментальной практике: Отчет / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Екатеринбург, 2001. — Арх. ЦВТП БЗ. — Инв. № Д 521.
  72. Разработка экспериментальной технологии утилизации твердых отходов производства антибиотиков аминогликозидного ряда: Отчет о НИР / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Руководитель Ю. Н. Орлов. 1997. — Арх. ЦВТП БЗ,-Инв. № 335.
  73. Разработка экспериментальной технологии утилизации твердых отходов производства антибиотиков аминогликозидного ряда: Отчет / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Екатеринбург, 1998. — Арх. ЦВТП БЗ. -Инв. № 370.
  74. Ю.А. Изучение возможных путей усовершенствования промышленных гидролизатов / Рассулин Ю. А., Марданян М. М., Соковых В. Ц. и др. // Хим.-фарм. журн. 1983. — Т. 17, № 7. — С.850−855.
  75. Регламент: ОПР-64−482 080 / НИИТИАФ. Арх. ЦВТП БЗ. — Инв. № 0−201.
  76. Россия теряет собственный рынок лекарств. Официальная хроника // Медицинский курьер. 1997. — № 2 (3). — С. 21.
  77. Руководство по доклиническим методам исследования фармакологических веществ. М., 2000.
  78. Сборник методик определения физико-химических показателей питательных сред / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Екатеринбург, 2000. — Архип ЦВТП БЗ. — Инв. № ¾.
  79. Сборник методик по контролю качества тобрамицина / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Екатеринбург, 2000. — Архив ЦВТП БЗ. — Инв. № 54 /И-М.
  80. Сборник методик по контролю процесса производства и оценке качества апрамицина сульфата СТП-ОА-190−208−98 / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Екатеринбург, 1998. — Архив ЦВТП БЗ. — Инв. № Д-261.
  81. Сборник методик по контролю процесса производства и оценке каче ства субстанции тобрамицина основания СТП-ОА-209−227−00 / ЦВТИ БЗ НИИМ МО РФ. Екатеринбург, 2000. — Архив ЦВТП БЗ. — Инв. № 148 /И-М.
  82. Сборник технологических инструкций / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. -Екатеринбург, 1999. Архив ЦВТП БЗ. — Инв. № 63 /И-М.
  83. Состояние производства и реализации медицинской продукции в Российской федерации в 1998 г. (ежегодный доклад Минэкономики России). М., 1999.
  84. К.А. Проблемы парентерального питания / Степчков К. А. /У Сб. науч. ст. Рига, 1969. — С. 55−59.
  85. В.В. Улучшенные препараты гидролиза казеина для парентерального белкового питания / Суздалева В. В., Малахова Г. М., Васильев П. С. и др. // Пробл. гематол. и перелив, крови. 1974. — Т. 19, -С. 30−32.
  86. И.Л. Возможные пути использования фугата культуральной жидкости Lactobacterium pentoaceticum для получения продуктов микробного синтеза / Танькова И. Л. Гернет М.В. Соколова И. А. // Биотехнология. 1987. — Т. 3, № 1. С. 66−68.
  87. Технические условия на апрамицина сульфат (водорастворимый порошок) / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. Екатеринбург, 2003. — Архив ЦВТП БЗ. — Инв. № 208 /И-М.
  88. М. Иммобилизованные ферменты. / Пер. с англ. В.Г. Майзеля- Под. ред. И. В. Березина. М., 1983.
  89. ТУ 9296−001−482 080−93. Мицелий гентамицина сухой для пушного звероводства. Введ. 06.06.1994.
  90. Утилизация мицелиальных отходов производства антибиотиков в технологии обжиговых строительных материалов / Карпухин В. Ф., Крымский М. В., Иванов И. А и др. // Антибиотики. 1981. — № 1. — С. 32−36.
  91. Утилизация модифицированных отходов производства антибиотиков для получения строительных материалов / Калашников В. И., Карпухин В. Ф., Крымский М. В. и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1988. -Т. 33,-№ 5.-С. 339−342.
  92. Утилизация отходов предприятий микробиологической промышленности методом вермикомпостирования / Жариков Г. А., Фортуков С. В., Туманский И. М. и др. // Биотехнология. 1993. — № 1. — С. 21−23.
  93. Ферментативный гидролиз мицелиальных отходов производства тетрациклина / Пономарева Л. В., Пешкова И. П., Цветкова Н. П. и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1990. — № 4. — С. 42−45.
  94. Физико-химические методы контроля ингредиентов, питательных сред и биопрепаратов (методическое пособие для биофабрик и ветеринарных лабораторий).- М. 1970.
  95. Экспериментально-производственный регламент на биоспорин / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. 1995. — Арх. ЦВТП БЗ. — Инв. № Д-66.
  96. Экспериментально-производственный регламент на получение субстанции тобрамицина основания / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. 1997. -Арх. ЦВТП БЗ. — Инв. № Д-199.
  97. Экспериментально производственный регламент. Вакцина сибиреязвенная живая сухая для подкожного и скарификационного применения / ЦВТП БЗ НИИМ МО РФ. — 2000. — Арх. ЦВТП БЗ. — Инв. № Д-296.
  98. А.Р. Исследования возможности получения сорбентов из мицелиальных отходов производства антибиотиков / Якубова А. Р., Лагунов В. М., Файнгольд З. Л. // Антибиотики и химиотерапия. 1995. -Т. 41. -№ 6. — С. 7−9.
  99. Apralan 75 Premix // YAHOO: //www. elanco.com /products /apralan /pdf/apralan7 5 .pdf.
  100. Apralan soluble powder // YAHOO: www.elanco.com/products/msds / msdsapralansolublepowder.html.
  101. Dee Т.Н. Gentamicini and tobramycini penetration into synovial fluid / Dec- Т.Н., Kozin F. // Antimicrob. Ag. Chemother. 1972. — № 12. — P. 548.
  102. Goedinakers A. Ecological perspectives of changing agricultural land use in the European Community / Goedinakers A. // Agr. Ecosystem Environm. 1989. Vol. 27. № 1−4. P. 99−106.
  103. O. Graff Bodenzoologische Untersuchungen mit besonderer Berucksichti-gung der terrikolen Oligochaen. 1963. — bd. — 61. — S. 72−77.
  104. Huhta V. Biological succession in artifical soil made of sewage sludge and crushed bark. / Huhta V., Sundman V. Washington. — 1980. — P. 119−120.
  105. Gould M. Sourse separation and composting of organic municipal solid waste / Gould M., Garrison R., Foster S. // Reour. Recucl. 1992. — № l i, № 17. — P. 38, 40−45.
  106. Tratamiento aprovechamiento de residuos solidos urbanos Baguero Franco Sose // Agricultura. 1992. -№ 717. — P. 310, 313−317.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!