Создание, разработка технологии и организация производства аппликационных лекарственных средств

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Медицинская помощь населению с использованием современных лекарственных форм за последние годы во всем мире подвергается оптимизации и совершенствованию. Все большее внимание исследователей, клиницистов и населения привлекают наружные самофиксирующиеся аппликационные лекарственные средства (АЛС) и изделия медицинского назначения (АИМН) местного, резорбтивного действия и для других целей, созданные на основе медицинских липких лент (МЛЛ), достоинства которых трудно переоценить.

Подтверждением эффективности введения лекарственных средств (ЛС) посредством аппликационных лекарственных форм служат теоретические модели транспорта ЛС через здоровую и поврежденную кожу, созданные отечественными и зарубежными учеными, а также результаты их фармакокинетических исследований.

В то же время, все чаще при использовании традиционных лекарственных форм и путей введения (пероральных и парентеральных) проявляются побочные и токсические эффекты применяемых лекарственных средств, остановить токсическое действие введенного лекарственного препарата в таких случаях чрезвычайно сложно.

Создание новых и оптимизация существующих лекарственных препаратов для чрезкожного введения в организм позволяет не только снизить токсичность и обеспечить безопасность многих препаратов, но и способно обеспечить регулирование продолжительности и степени выраженности лечебного эффекта, а в необходимых случаях, немедленно прекратить поступление лекарственного средства в кровь.

Современный уровень развития фармацевтических наук, химии полимерных материалов, технологии формирования композиций и конструкций лекарственных форм с заданными физико-химическими, технологическими, биофармацевтическими и медицинскими характеристиками, позволяет применять новейшие теоретические разработки при создании самофиксирующихся АЛС для использования их как на здоровой, так и на поврежденной коже при различных медицинских показаниях. Кроме того, нельзя недооценивать эффективность применения АЛС и АИМН для лечения мелких кровотечений, ран, порезов, травм и при хирургических процедурах (бесшовного соединения краев и закрытия ран, фиксации повязок, катетеров, бандажей, тампонов, дренажей и др. инструментов).

Существующие в настоящее время отечественные С АЛС и АИМН представлены ограниченным ассортиментом и показаниями к применению, имеют небольшие сроки годности. Составы, конструкции и технологии получения этих препаратов исключают возможность крупносерийного стандартного промышленного производства их, за счет чего они часто являются неконкурентоспособными, а их выпуск экономически не перспективен. Однако, некоторые из существующих АЛС, такие как пластырь бактерицидный, пластырь перцовый и др. являются эффективными, но устаревшими и требуют совершенствования составов адгезионных масс, технологии получения, применения современных характеристик и методик для стандартизации продукции и контроля в процессе изготовления.

Учитывая широкий спектр целесообразности использования АЛФ и изделий медицинского назначения, имеющийся производственный потенциал ЗАО «Верофарм» в настоящее время, как никогда ранее, актуально и своевременно научное обоснование концепции и принятие стратегических решений по обеспечению населения конкурентоспособными отечественными АЛС и АИМН.

Разработка концепции, стратегии и тактики основана на проведении в едином комплексе научных исследований по созданию АЛС, технологий их получения, организации промышленного производства, включающего полный технологический цикл переработки исходного сырья и материалов и вывод на рынок препаратов нового поколения в объемах, удовлетворяющих спрос отечественного рынка и специальных служб (МЧС, МО и др.) с достаточным уровнем экономических показателей.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЙ. На основе комплексных исследований и системного подхода разработать составы, типовые модели и конструкции АЛС и АИМН нового поколения, технологические приемы их получения, нормативно-техническую документацию на лекарственные препараты и ИМН, а также организовать промышленное производство и вывод на рынок.

ЗАДАЧИ, решаемые для достижения поставленной цели:

— провести анализ мирового и российского рынков АЛС, оценить конкурентоспособность отечественных АЛС и на этой основе предложить концепцию, стратегию и тактику конструирования АЛС и АИМН нового поколения, технологию их промышленного производства;

— разработать модульную структуру исследований по созданию и внедрению АЛС и АИМН различного типа и назначений в форме МЛЛ и лейкопластырей нового поколения, предусматривающую комплексную реализацию полного технологического цикла переработки исходного лекарственного сырья и материалов, а также вывод готовой продукции на отечественный фармацевтический рынок, защиту и охрану созданной интеллектуальной собственности;

— установить показатели, характеризующие качество, методики и нормативы для стандартизации АИМН и АЛС всех типов и конструкцийсоздать и исследовать композиции МЛЛ и конструкции самофиксирующихся АЛС нового поколения, являющиеся базисом создания семейства эндерматических и диадерматических пластырей, других АЛС, определить области их использования и особенности взаимодействия с кожным покровом в норме и при патологиях;

— осуществить оптимизацию состава и конструкции, разработать современные НД и промышленную технологию массового производства антимикробного АЛС — лейкопластыря бактерицидного;

— разработать кровоостанавливающее АЛС в форме пластыря, осуществив выбор современного гемостатического ЛС, адгезионного носителя, обосновав конструкцию и технологию получения;

— создать новое кератолитическое АЛС — лейкопластырь «Мозолин», оптимизировать композицию, технологию и стандартизацию мозольного лейкопластыря «Салипод», разработать НД на их производство;

— на основании исследования влияния содержания капсаициноидов в густом экстракте перца и лейкомассе, концентрации анальгина и способа приготовления лейкомассы на выраженность специфических эффектов пластырей, предложить композиции, конструкции и технологию производства противовоспалительного и обезболивающего препаратов — пластыря перцового и пластыря перцового с анальгином;

— разработать нормативные документы на производство предложенных препаратов (ФСП, ТУ, ПР, ТИ и др.);

— создать промышленное производство оптимизированных и новых конкурентоспособных АЛС и АИМН. На основе экономических исследований подтвердить конкурентоспособность новой и оптимизированной продукции, производимой в соответствии с предложенной технологией, типовыми моделями и современными НД.

Научная новизна. Впервые разработаны научно-обоснованная концепция, методология и типовые модели конструирования АЛС и АИМН нового поколения с использованием новейших биологически активных средств и материалов, учитывающие современные требования защиты и охраны интеллектуальной собственности и маркетинговые подходы выведения на рынок инновационных разработок.

Созданы современные семейства АЛС на основе оригинальных каучуковых адгезивов в форме эндерматических, эпидерматических и диадерматических пластырей различных конструкций, разработана технология и стандартизация созданных препаратов.

Впервые разработаны оригинальные составы и конструкции семейства АИМН с использованием акрилатных адгезивов, прогрессивных носителей и технологий в форме гипоаллергенных водостойких, адсорбирующих АИМН для использования на здоровой и поврежденной коже при лечении мелких травм, хирургических процедурах и др.

Предложены критерии, нормы и методики, позволяющие управлять технологическим процессом производства самофиксирующихся АЛС и АИМН на основе липких лент и обеспечивать выпуск продукции на уровне мировых стандартов.

Результаты проведенных научных разработок легли в основу пакетов нормативных документов, обеспечивающих производство и стандартизацию семи наименований лекарственных препаратов и серий АИМН типа «Унипласт» и «Унипласт плюс».

Оригинальные разработки защищены 7 патентами РФ на изобретения [143−146, 152−154], что наглядно свидетельствует о научной новизне, приоритетности и значимости выполненного исследования.

Разработана концепция массового производства АЛС и АИМН, основанная на гибкой модульной структуре организации научно-технических разработок, концентрации производственных, финансовых, кадровых и информационных ресурсов, сформулированных основ товарной, производственной и сбытовой политики, инновационной и инвестиционной политик, мероприятий по модернизации и реформированию производства в соответствии с новейшими регламентирующими документами, имеющая целью выпуск конкурентоспособной продукции, выполнения Федеральной Целевой Программы «Развитие медицинской промышленности в 1998;2000 годах и на период до 2005 года» .

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И УРОВЕНЬ ВНЕДРЕНИЯ. На основании выполненных исследований предложены, экспериментально и практически подтверждены методология, концепция и типовые модели создания АЛС и АИМН любых конструкций и назначений для нанесения на здоровую и поврежденную кожу в виде лечебных пластырей, трансдермальных терапевтических систем (ТДТС), а также липких лент для использования в быту, полевых условиях, в чрезвычайных ситуациях для закрытия ран, фиксации повязок, инструментов и др. в хирургической практике. В соответствии с предложенной концепцией и типовыми моделями разработаны составы, конструкции и технологии получения новых препаратов, утверждены в установленном порядке комплекты НД на 4 оптимизированных лекарственных препарата и 3 новых, созданных с использованием современных каучуковых адгезивов:

Лейкопластырь. ФСП 42−0069−0233−00. Регистрационное удостоверение Р№- 267/01−2001;

Лейкопластырь бактерицидный. ФСП 42−0069−2569−02. Регистрационное удостоверение Р№- 1 749/01−2002;

Лейкопластырь мозольный «Салипод». ФСП 42−8069−1629−01. Регистрационное удостоверение Р№- 1 249/01−2002;

Перцовый пластырь. ФСП 42−0069−0148−00. Регистрационное удостоверение Р№- 64/01−2000;

Пластырь кровоостанавливающий «Феракрил». ФСП 42−3753−99. Регистрационное удостоверение № 91/112/4;

Пластырь мозольный «Мозолин». Проект ФСП.

Пластырь перцовый с анальгином. Проект ФСП.

Впервые в России разработаны составы, конструкции, технологии и организовано производство АИМН в виде липких лент на основе оригинальных акрилатных адгезивов, являющихся фиксаторами и носителями ЛВ в ТДТС, и используемых для закрытия ран, адсорбции выделений, закрепления повязок, инструментов, приборов: лента фиксирующая липкая медицинская «Унипласт» ТУ 9393−010−4 596 172 598. Регистрационное удостоверение № 29/1 070 798/0116−00- полоски перевязочные адсорбирующие из полотен двухслойных холстопрошивного и термоскрепленного материала атравматичного с липкими фиксирующими краями «Унипласт плюс» ТУ 9393−012−4 596 172 599. Регистрационное удостоверение № 29/1 030 399/0123−00;

Проведена реорганизация и переоборудование предприятия, обеспечивающие производство новых препаратов в соответствии с НД и современными международными стандартами в заданных объемах.

Экономическими исследованиями подтверждена концепция организации производства всех типов конструкций AJIC и АИМН на укрупненном предприятии, включающем весь цикл переработки исходного сырья и материалов с целью обеспечения рентабельности производства, конкурентоспособности продукции и обеспечения потребности в АЛС в полном объеме.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы исследований представлены на Международной конференции «Российская фармация от национализации к приватизации: развитие по спирали», Москва, 16 февраля 1997 г.- Первом Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», Выборг, 11−13 июля 1997 г.- Второй межрегиональной конференции «Сибирская фармация на рубеже XXI века», Новосибирск, 20−21 апреля 2000 г.- Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» Москва, VII (10−14 апреля 2000 г.), X (5−11 апреля 2003 г.) — IV Международной конференции по разработке и клиническому применению перевязочных средств, шовных материалов и имплантантов, Москва, 2001 г.- Международной научно-практической конференции «Фармацевтическое дело — прошлое, настоящее, будущее», Москва, 25 сентября 2002 г.- Научно-практической конференции «Контрольно-разрешительная система на Российском фармацевтическом рынке», Москва, 13.

14 февраля 2003 г.- Первой Всероссийской научной конференции «Биомедицинские технологии», Москва, 12−13 марта 2003 г.- Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 20−22 марта 2003 г.- Международной конференции «Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы», Минск, 4−5 апреля 2003 г.- Межкафедральной конференции специальных кафедр фармацевтического факультета Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова. Москва, 10 июня 2003 г.

По результатам исследования опубликована 31 работа, в том числе получено 7 патентов РФ на изобретения.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ РАЗВИТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК. Работа запланирована и выполнена на основании Федеральной Целевой Программы «Развитие медицинской промышленности в 1998;2000 годах и на период до 2005 года», в соответствии с государственными задачами и приоритетными направлениями развития научных исследований РАМН (постановление Президиума РАМН № 101 от 03.09.97 г.) «Разработка новых оригинальных лекарственных средств», является частью комплексного исследования и соответствует проблеме Научного Совета РАМН № 48 «Фармация», частной проблеме 48.02 «Технология лекарств и организация фармацевтического дела». НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ: концепция и стратегические подходы к созданию типовых моделей АЛС и АИМН, разработка новых и оптимизация устаревших матричных и конструируемых АЛСрезультаты исследования влияния технологических параметров и режимов проведения основных стадий технологического процесса на биофармацевтические характеристики, специфическую активность пластыря перцовогонаучные разработки по созданию пластыря перцового с анальгином, обладающего противовоспалительным и анальгезирующим терапевтическим действиемэкспериментальные и производственные данные по созданию конструируемых кровоостанавливающего и оптимизации бактерицидного пластырейтеоретическое и экспериментальное обоснование составов каучуковых адгезивов, технологий и показателей качества МЛЛ и лекарственных препаратов, сконструированных на них, обладающих кровоостанавливающим, антибактериальным, кератолитическим, противовоспалительным действиемразработка, исследование и внедрение составов, технологий получения МЛЛ на основе акрилатных адгезивов.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. На основании проведенных исследований установлено, что создание нового поколения конкурентоспособных препаратов для чрезкожного введения ЛС целесообразно осуществлять в едином научно-производственном комплексе при систематизации всех взаимообуславливающих НИР, НИОКР и конструкторских разработок и организационных мероприятий на укрупненном специализированном предприятии, позволяющем реализовать весь технологический цикл производства в объемах, удовлетворяющих спрос Российского фармацевтического рынка.

2. С использованием схемы типовой модели создания конструкций АЛС и АИМН, разработаны и оптимизированы составы, конструкции и технологии получения АЛС нового поколения в форме лейкопластырей антимикробного, кровоостанавливающего, противовоспалительного, обезболивающего и кератолитического действия, предусматривающие комплексную реализацию полного технологического цикла с применением современного оборудования и новейших материалов.

3. В целях обеспечения промышленного выпуска однородной и стандартной продукции установлены критерии, нормативы и методики для контроля всех стадий и операций технологического процесса производства АЛС и АИМН различных типов и конструкций.

4. Впервые созданы и исследованы АИМН и конструкции самофиксирующихся АЛС с использованием оптимизированных каучуковых и принципиально новых, не имеющих аналогов в России акрилатных адгезивов, позволяющие конструировать на их основе терапевтические системы матричного, резервуарного типа, использовать для закрытия ран, фиксации инструментов и приборов в хирургической практике.

5. Оптимизирована технология получения антимикробного АЛСпластыря бактерицидного на основе каучукового лейкопластыря нового поколения, внедрена современная спектрофотометрическая методика определения антисептиков в трехкомпонентном растворе и в пластыре, обеспечивающие надежный контроль технологического процесса и препарата, позволившие увеличить срок его годности до 2 лет.

6. С использованием типовой технологической схемы получения конструируемых AJIC псевдо-резервуарного типа, впервые создано, исследовано и внедрено в производство оригинальное кровоостанавливающее AJIC. — пластырь «Феракрил», обладающий уникальной специфической активностью.

7. Разработана специальная оригинальная конструкция и кератолитическая композиция для пластыря «Мозолин», обладающего повышенной кератолитической активностью, оптимизированы состав и технология получения мозольного AJIC матричного типа — пластыря «Салипод».

8. На основе результатов научных и производственных исследований перестроен технологический процесс производства противовоспалительного AJIC — пластыря перцового, предусматривающий производство и стандартизацию экстракта перца густого, перцовой лейкомассы, конструирования терапевтической системы матричного типа в форме многослойной конструкции, позволивший обеспечить стабильную эффективность препарата, надежность адгезии системы на коже, увеличить срок годности и повысить потребительские качества препарата. Используя предложенную методологию, технологию получения и принцип конструирования многослойной матрицы, разработано и исследовано новое противовоспалительное AJIC — пластырь перцовый с анальгином обезболивающего действия, показана эффективность использования типовых моделей и конструкций AJIC.

9. Разработаны и утверждены в установленном порядке пакеты НД на 3 новых оригинальных лекарственных препарата и 4 оптимизированных, на основе каучуковых адгезивов, а также семейства АИМН на основе акрилатных адгезивов «Унипласт» и «Унипласт плюс».

10. Разработана концепция массового производства АЛС и АИМН, основанная на гибкой модульной структуре организации научно-технических разработок, концентрации производственных, финансовых, кадровых и информационных ресурсов, в результате реализации которой получен рост рентабельности производства лейкопластыря почти в два раза, перцового пластыря на 4%, АИМН Унипласт и Унипласт плюс на 11%, что дало возможность построить специализированный участок акрилатных АЛС и увеличить вложения в развитие производства в 2003 году почти в 7 раз.

11. Впервые сформулирована методология разработки АЛС и АИМН, учитывающая современные требования защиты и охраны интеллектуальной собственности и маркетинговые подходы выведения на рынок инновационных разработок.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

При реализации концепции организации производства пластырной продукции по полному технологическому циклу на одном предприятии использовали гибкую модульную структуру создания и внедрения АЛС различного назначения. Для этого провели концентрацию производственных, финансовых, кадровых и информационных ресурсов, привлекли самоорганизующиеся производственные и розничные структуры. Весь этот комплекс организационных мероприятий позволил последовательно реализовать основные направления товарной политики ЗАО «Верофарм», добиться стабильного повышения рентабельности производства лейкопластырей (рис. 1).

Рентабельность производства лейкопластырей 2002 г., %.

Рентабельность производства лейкопластырей за 2002 г., %.

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 О.

Рис. 1.

Учитывая прямую зависимость рентабельности промышленного предприятия от основных производственных факторов, определяемую как соотношение чистого дохода к себестоимости продукции или других экономических показателей, нами при выполнении экспериментальных работ и расчетов экономических показателей установлены факторы, снижающие себестоимость пластырной продукции:

— уменьшение затрат за счет совершенствования технологии производства;

— использование прогрессивных видов активных и вспомогательных компонентов, расходных материалов, комплектующих, современных технологий производства и адекватного оборудованиявнедрение технологически обоснованных расходных норм материальных ценностей и др.

Применение указанных факторов влияния заложенных в Нормативные документы (ФСП, ПР) на новые АЛС обеспечило не только стабильный рост рентабельности производства, но и снижение объемов бракованной продукции до 10%.

В результате внедрения предложенных нами новых композиций адгезивов для каучукового лейкопластыря значительно повысились его потребительские качества, обеспечившие увеличение продаж и рост прибыли на 12%.

В целом, внедрение результатов проведенных нами исследований обеспечило возможность реинвестирования полученных прибылей в развитие производства (табл. 1), создание новых рабочих мест (рис. 2), рост заработной платы сотрудников (рис. 3), а также, снижение отпускных цен на производимые.

АЛСиАИМН.