Оптимизация технологии получения и оценки качества воды для фармацевтических целей

Актуальность темы

.

Жизнедеятельность человека неразрывно связана с различными факторами окружающей среды, одним из которых является вода. От химического и микробиологического состава воды в значительной мере зависит здоровье человека.

Все жизненно важные процессы: обмен веществ, кроветворение, синтез тканей, пищеварение, поддержание теплового баланса и многие другие осуществляются в водных растворах или с участием воды.

Вода представляет собой устойчивое химическое соединение водорода с кислородом и легко вступает в реакцию со многими химическими веществами. В воде могут находиться многие элементы, которые при определенных условиях могут оказывать неблагоприятное воздействие на организм. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 80% заболеваний человека — следствие экологически грязной воды. Поэтому чистоте воды уделяется особое внимание.

Нельзя недооценить роль и важность воды, используемой для производства и/или изготовления лекарственных препаратов (ЛП), которые необходимы для восстановления и поддержания нормальной жизнедеятельности человека.

Девять из десяти ЛП производятся и/или изготовляются с использованием воды, от качества которой во многом зависит качество конечного продукта (С.А. Валевко, 2000).

С целью обеспечения выпуска ЛП гарантированного качества и повышения их конкурентоспособности на мировом рынке в производственную практику отечественной фармацевтической промышленности с 1998 г. введены правила GMP (Good Manufacturing Practice) — Правила надлежащего производства (ОСТ 42−510−98). В основе правил лежит принципиально новый подход к обеспечению качества ЛП, при котором объектом контроля наряду с готовой продукцией становится сам процесс производства (С.В. Шилова, 1999).

Обеспечение надлежащего качества воды для фармацевтических целей представляет собой значительный интерес, поскольку ее подготовка и получение относятся к наиболее ответственным и сложным, так называемым критическим стадиям технологического процесса.

Системы водоподготовки требуют больших капитальных и эксплуатационных затрат, которые зависят от требований к воде и методам ее получения (А.Е.Федотов, 2001).

Требования к воде, используемой при производстве и/или изготовлении лекарственных средств, в России и за рубежом различны. Многообразие технологических схем, методов и оборудования для предварительной подготовки и получения воды свидетельствуют о необходимости и актуальности проведения сравнительных исследований с целью выбора оптимальных технологических решений.

За рубежом исследования вданной области носят систематический характер. С каждым годом возрастает число публикаций. Среди них особый интерес представляют монография W. Colentro «Pharmaceutical Water: Design, Operation and Validation» (1999) и руководство ISPE «Baseline Pharmaceutical Engineering Guide for New Facilities, Vol. 4: Water and Steam Guide» (2000), затрагивающие широкий круг вопросов, связанных с подготовкой и получением воды.

В нашей стране имеется лишь незначительное число публикаций, посвященных изучению воды для фармацевтических целей. В большинстве из них рассматриваются главным образом испытания воды на пирогенность и определение уровня содержания бактериальных эндотоксинов (JI.E. Щедрина и др., 1988, 2000; Г. В. Долгова и др., 1999; Н. П. Неугодова и др., 2000; О. Д. Зинкевич и др., 2001; Н. В. Глазова и др., 2003). До настоящего времени в литературе не обсуждались результаты экспериментальных исследований, касающихся других аспектов обеспечения качества воды, за исключением работы С. А. Листова, К. К. Гордеева (1995) по определению общего органического углерода в воде для инъекций аптечного изготовления. Поэтому проведение комплекса экспериментально-теоретических исследований качества воды для фармацевтических целей с учетом международных требований и разработка нормативной документации, отвечающей международным требованиям, является одной из актуальных задач современной фармацевтической технологии.

Цель и основные задачи исследования.

Целью настоящего исследования являлась оптимизация технологии получения и оценки качества воды для фармацевтических целей.

Для реализации цели работы были поставлены следующие задачи:

1. изучить применяемые на практике современные технологические схемы получения воды для фармацевтических целей;

2. провести сравнительную оценку качества воды, полученной при помощи различных технологических схем, по физико-химическим, микробиологическим показателям и уровню содержания бактериальных эндотоксинов;

3. теоретически и экспериментально обосновать возможность использования для контроля качества воды для фармацевтических целей показателя «Удельная электропроводность»;

4. разработать рекомендации по выбору оптимальной технологии получения воды для фармацевтических целей и оценке ее качества (требования и методы) для включения в действующую нормативную документацию.

Научная новизна исследований.

Впервые проведено комплексное изучение различных технологических систем получения воды очищенной и воды для инъекций, используемых в аптеках и на фармацевтических предприятиях.

Впервые проведены исследования по оценке качества воды после стадий предварительной подготовки, начиная с исходной (питьевой) и заканчивая водой очищенной и/или водой для инъекций по физико-химическим, микробиологическим показателям и уровню содержания бактериальных эндотоксинов.

По результатам изучения различных технологических схем, применяемых для получения воды в настоящее время, и оценки влияния отдельных стадий на ее качество предложены оптимальные схемы получения воды очищенной и воды для инъекций, гарантирующие соответствие современным требованиям по физико-химическим, микробиологическим показателям, содержанию бактериальных эндотоксинов (для воды для инъекций).

На основании результатов экспериментальных исследований предложены LAL-тест (гель-тромб тест) для определения уровня содержания бактериальных эндотоксинов в воде для инъекций, новый (для отечественной фармации) показатель качества воды очищенной и воды для инъекций — «удельная электропроводность» и новое требование к микробиологической чистоте воды для инъекций (не более 10 КОЕ в 100 мл).

Разработаны современные технологические установки для обработки воды и для ионообменной очистки воды, качество которой отвечает требованиям национальной и международных фармакопей.

Практическая значимость и уровень внедрения результатов исследования.

По результатам проведенных исследований:

1. Разработан (совместно с НИИ Фармации ММА им. И. М. Сеченова, ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ) проект фармакопейной статьи «Вода очищенная» и представлен на согласование и утверждение в Фармакопейный комитет МЗ РФ (письмо вход. № 9521 от 21.11.2003 г.).

2. Разработан (совместно с НИИ Фармации ММА им. И. М. Сеченова, ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ) проект фармакопейной статьи «Вода для инъекций» и представлен на согласование и утверждение в Фармакопейный комитет МЗ РФ (письмо вход. № 9522 от 21.11.2003 г.).

3. Предложен и внедрен (совместно с ФГУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ) LAL-тест (модификация гель-тромб тест) для определения пирогенных примесей в воде для инъекций по уровню содержания бактериальных эндотоксинов, включенный в Изменение № 1 к ФС 42−2620−97 «Вода для инъекций», утвержденное 31.05.2000 г., и проект ФС «Вода для инъекций» (Акт ФГУ «НЦ ЭСМП» Минздрава РФ № 158-ИК от 09.12.2003 г.).

4. Разработан (совместно с НИИ Фармации ММА им. И.М. Сеченова) проект методических указаний «Правила изготовления стерильных растворов в аптеках», в котором нашли отражение современные требования к получению, хранению и распределению воды для фармацевтических целей. Проект представлен на согласование и утверждение в Минздрав РФ.

5. Разработана (совместно с ЗАО «НПК Медиана-Фильтр») установка для обработки воды (патент на полезную модель № 34 528 от 10.12.2003 г.).

6. Разработана (совместно с ЗАО «НПК Медиана-Фильтр») установка для ионообменной очистки воды (патент на полезную модель № 34 527 от 10.12.2003 г.).

Апробация результатов исследования.

Основные положения работы доложены на IV научно-практической конференции молодых ученых и специалистов, посвященной памяти М. Т. Алюшина «Современные проблемы фармации» (М., 1999 г.) — Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов» (М., 2000 г.) — X конференции АСИНКОМ (М., 2000 г.) — конкурсе научных работ VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (М., 2001 г.) — научно-практической конференции «Практика LAL-теста на фармацевтических предприятиях, в клинике и лаборатории» (М., 2001 г.) — VII Всероссийской конференции «Аптечная сеть России» (М., 2002 г.) — 5-ом международном конгрессе ЭКВАТЭК-2002 «Вода: экология и технология» (М., 2002 г.) — обучающих семинарах «Современные требования к организации и деятельности контрольно-аналитических лабораторий отделов контроля качества фармацевтических предприятий» (М., 2002 г.) — «Биологические методы контроля качества лекарственных средств. Правила GLP и некоторые аспекты проведения доклинических испытаний» (М., 2002 г.) — «Основы GMP» (М, 2003 г.) — международном обучающем семинаре «Современные аспекты производства инфузионных растворов» (Хальмстад, Швеция, 2002 г.), XIV Международной конференции АСИНКОМ «Чистые помещения и Правила GMP» (М., 2003 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры технологии лекарственных форм фармацевтического факультета ММА им И. М. Сеченова «Разработка технологии и способов оценки качества лекарственных форм, требующих асептических условий изготовления» (Гос. регистрационный № 01.200.118 797).

На защиту выносятся следующие положения:

1. Результаты теоретических и экспериментальных исследований технологических схем и оценки эффективности современных методов предварительной подготовки и получения воды для фармацевтических целей.

2. Результаты физико-химических, микробиологических исследований, определения уровня содержания бактериальных эндотоксинов в образцах воды, полученных на различных стадиях водоподготовки.

3. Обоснование введения новых показателей качества воды в нормативную документацию (проекты фармакопейных статей «Вода очищенная», «Вода для инъекций»),.

4. Теоретические и экспериментальные данные по определению показателя «удельная электропроводность» в воде очищенной и воде для инъекций.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), четырех глав экспериментальных исследований (глава 2, 3, 4, 5), выводов по.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. Теоретически обоснован и экспериментально подтвержден выбор технологических схем и методов предварительной подготовки и получения воды для фармацевтических целей (воды очищенной и воды для инъекций), обеспечивающих соответствие качества воды современным требованиям. Экспериментально доказана необходимость использования предварительной подготовки для получения воды для фармацевтических целей гарантированного качества.

2. В результате сравнительных исследований проб воды очищенной и воды для инъекций, полученных с помощью различных технологических схем, по физико-химическим и микробиологическим показателям, а также уровню содержания бактериальных эндотоксинов (для ВДИ) установлено, что оптимальной схемой получения воды очищенной является комбинация методов ионного обмена и обратного осмоса с предварительной водоподготовкой, а воды для инъекций — метод многоколоночной дистилляции с предварительной водоподготовкой.

3. Пересмотрены и изменены методики определения микробиологической чистоты воды в соответствии с современными требованиями. Предложен метод мембранной фильтрации для определения общего числа аэробных бактерий в воде для инъекций и определения Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa в воде очищенной и воде для инъекций. Рекомендовано в проекте ФС «Вода для инъекций» ужесточить требования к микробиологической чистоте воды для инъекций — не более 10 аэробных бактерий в 100 мл воды при отсутствии Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa. Исключено требование по содержанию Staphylococcus aureus в воде очищенной и в воде для инъекций.

4. Разработан и впервые в России внедрен LAL-тест (модификация гель-тромб тест) для определения пирогенных примесей в воде по уровню содержания бактериальных эндотоксинов.

5. Доказано, что при использовании современных технологий предварительной подготовки и получения воды для фармацевтических целей, систем мониторинга и контроля качества, возможно получение отечественными производителями воды очищенной и воды для инъекций, соответствующих требованиям международных стандартов по показателю «удельная электропроводность». Использование данного показателя следует рекомендовать для предварительной и индикаторной оценки качества воды для фармацевтических целей ангро в нашей стране с включением данного показателя в перспективе в фармакопейные статьи ГФ.