Синтез и особенности структуры пиримидинофанов, содержащих атомы или серы в соединительных мостиках

Актуальность работы. Производные пиримидина проявляют исключительно широкий спектр биологической активности. Препараты на основе производных пиримидина применяются в разных областях медицины: как антимикробные (хлоридин, триметоприм), противовоспалительные (метилурацил), антивирусные (азидовудин, дидезоксицитидин), гипотензивные (урапидил, миноксидил), противораковые (фторурацил, фторафур) препараты. В лаборатории Химико-биологических исследований ИОФХ им. А. Е. Арбузова КазНЦ РАН создан высокоэффективный противоожоговый и иммуномодулирующий препарат ксимедон. Кроме того, пиримидиновый цикл является составной частью всех нуклеотидных оснований, а нуклеотидные основания помимо того, что являются строительными блоками ДНК и РНК, входят в состав соединений, обслуживающих сотни ферментативных реакций как в качестве коферментов, так и в качестве источника энергии. Мы предположили, что введение в структуру макроцикла пиримидинового фрагмента может придать соединению совершенно новые свойства и, в частности, биологическую активность. Новые свойства макроциклов могут появиться за счет дополнительных возможностей для связывания с различными субстратами, в том числе с биомишенями, не присущих ациклическим соединениям. Макроциклическое соединение, в состав которого входят нуклеотидные основания, способно выступить в качестве неспецифического фрагмента, усиливающего эффект специфического фармакофорного фрагмента за счет более прочного связывания с биомишенью. Таким образом могут быть созданы новые высокоэффективные лекарственные препараты широкого спектра действия и обладающие разноплановой биологической активностью.

Достаточно подробно исследованы макроциклы, содержащие нуклеотидные основания — аденин или урацил, которые соединены друг с другом или сами на себя рибозидфосфатными мостиками. С 1987 года, когда in vivo была открыта циклическая аденозиндифосфатрибоза (cADPR), последовало огромное количество публикаций, посвященных биологической роли этого макроцикла, который оказался вторичным мессенджером, регулирующим концентрацию ионов кальция в клетке. Предполагается, что сАОРЯ и многочисленные синтетические аналоги могут использоваться для создания высокоэффективных препаратов для лечения гипертензии, ишемии, астмы. Другой в настоящее время интенсивно исследуемый тип макроциклов, содержащих производные нуклеотидных оснований и рибозидфосфатные мостики — внутримолекулярно циклизованные нуклеотиды. Такие макроциклы плодотворно используются для изучения стереохимии и конформационных свойств нуклеиновых кислот.

Еще один тип пиримидинсодержащих макроциклов, в которых пиримидиновые циклы соединены углеводородными мостикамиполиметиленовыми или ксилиленовыми, по аналогии с циклофанами получил название «пиримидинофаны». Пиримидинофаны представляют собой достаточно известный в синтетическом плане класс макроциклов. Однако, за исключением единичных публикаций, практически отсутствуют данные о структуре пиримидинофанов и их свойствах, например, биологической активности. На наш взгляд, пиримидинофаны являются перспективными биологически активными макроциклическими соединениями, способными выступить в роли неспецифического фрагмента, усиливающего действие специфического фармакофора и даже придающего ему новую направленность. Таким образом могут быть получены новые лекарственные средства. Между тем, в молекулах описанных в настоящее время в литературе пиримидинофанов практически отсутствуют возможности для дальнейшей функционализации.

Введение

в состав углеводородных соединительных мостиков пиримидинофанов атомов азота или серы позволяет модифицировать структуру макроциклических соединений: в дальнейшем гетероатом может быть переведен в группировку, способную выступить в качестве специфического фармакофора, например, ониевую или сульфониевую. Также перспективными представляются структурные исследования подобных соединений, поскольку гетероатом в составе соединительных мостиков может выступать в роли дополнительного фактора, стабилизирующего определенный набор конформаций, тем самым ограничивая конформационную лабильность макроциклов. Такие исследования представляются весьма ценными, поскольку дают редкую возможность получить информацию о взаимном расположении нуклеотидных оснований и других группировок, например, алкильных радикалов, ароматических (в том числе гетероароматических) фрагментов в отсутствие сахарного остатка. Эта информация представляет немалый интерес для моделирования взаимодействий между интеркалирующим агентом и нуклеиновыми кислотами, лекарственным препаратом и нуклеиновыми кислотами, взаимодействий субстрат-рецептор.

Кроме того, пиримидинофаны с гетероатомами в соединительных мостиках представляют интерес как лиганды для комплексообразования с нейтральными и заряженными субстратами и как объекты изучения супрамолекулярной химии.

Целью данной работы является синтез макроциклических соединений на основе производных пиримидина — пиримидинофанов, содержащих гетероатомы в соединительных мостиках, а именно атомы азота, серы и кислорода. Варьирование длины и конформационной лабильности соединительных мостиков, а также заместителей при гетероатоме позволяет оценить влияние различных факторов на структуру и свойства синтезированных макроциклов. Целью данной работы также является определение биологической активности, и, в частности, антимикробной активности некоторых из синтезированных пиримидинофанов.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза пиримидинофанов различного строения с гетероатомами в составе соединительных мостиков. Впервые синтезирован ряд макроциклических соединений, содержащих один или два урациловых фрагмента, а также атомы азота, серы и кислорода в соединительных полиметиленовых или ксилиленовых мостиках. В составе целевых соединений варьировались заместители при С5 и С6 пиримидиновых циклов, гетероатомы в составе соединительных мостиков и заместители при гетероатомах. Методами РСА, ЯМР и МДМ установлено, что как в кристалле, так и в растворе [9]- и [11](1,3)пиримидинофаны находятся в жесткой «свернутой» конформации, а [13](1,3)пиримидинофаны— в «развернутой», с удаленными друг от друга структурными элементами. Изомерным двухфрагментным пиримидинофанам приписана определенная структура на основании данных РСА и МДМ. Обнаружена зависимость конформационного состояния однофрагментных пиримидинофанов от присутствия в растворе доноров протонов — органических и неорганических кислот. Протонирование мостикового атома азота сопровождается структурными переходами. Эти переходы обратимы — при добавлении более сильного основания макроцикл возвращается в исходное состояние. Различия в конформационном состоянии пиримидинофанов отражаются на их основных характеристиках. В результате взаимодействия 1,3-бис (3-бромметилбензил)-5-бромурацила с я-метокси-бензиламином выделен макроциклический продукт, содержащий 5-гидроксигидантоиновый фрагмент, тогда как в литературе описано лишь превращение 5-бромурацилового фрагмента в гидантоиновый.

Некоторые из синтезированных макроциклов проявляют высокую антибактериальную и противогрибковую активность.

Синтезировано и охарактеризовано 97 новых соединений — производных 5- и 6-замегценных урацилов, хиназолин-2,4-диона, аллоксазина, 5-метилизоцианурата, 5,6-дигидро-6-метилурацила и в том числе 70 макроциклических соединений.

Практическая значимость заключается в разработке методов синтеза пиримидинофанов с гетероатомами в соединительных мостиках. Использованный подход позволяет вводить в состав пиримидинофанов различные замещенные урациловые фрагменты, в том числе с конденсированными ароматическими циклами, варьировать длину и конформационную лабильность соединительных мостиков, вводить в состав мостиков атомы К, О или Б, облегчающие дальнейшую функционализацию пиримидинофанов, и может использоваться для проведения направленных синтезов макроциклов с целью получения веществ с заданными свойствами. Пиримидинофаны с кватернизованными атомами азота или сульфониевой группировкой обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к грам-положительным бактериям и могут найти применение в качестве антибактериальных препаратов. Обнаруженные для некоторых из синтезированных пиримидинофанов обратимые структурные переходы под действием кислот и оснований могут использоваться при создании молекулярных рН-переключаемых устройств.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на итоговых научно-образовательных конференциях студентов КГУ (Казань, Россия, 2004, 2005), итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (Россия, Казань, 2005, 2007, 2008), ХЫП международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Россия, Новосибирск, 2005), научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ (Россия, Казань, 2006, 2007), Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов» (Россия, Москва, 2005, 2008), V Всероссийском научном семинаре и Молодежной научной школе «Химия и медицина» (Россия, Уфа, 2005), IV Национальной кристаллохимической конференции (Россия, Черноголовка, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии (Россия, Москва, 2006), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Россия, Новосибирск, 2007), Всероссийском симпозиуме «Эффекты среды и процессы комплексообразования в растворах» (Россия, Красноярск, 2007), XXII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Молдова, Кишинев, 2005), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Россия, Москва, 2005), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Россия, Санкт-Петербург, 2006), 3 международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», посвященной памяти проф. А. Н. Коста (Россия, Черноголовка, 2006), XXIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Украина, Одесса, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Москва, 2007), XXX International Symposium on macrocyclic chemistry (Германия, Дрезден, 2005), International symposium «Advances in science for drug discovery» (Россия, Москва-Кижи-Валаам-Санкт-Петербург, 2005), IVth International symposium «Design and synthesis of supramolecular architecture» (Россия, Казань, 2006), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Украина, Судак, 2006), 1st European Chemistry Congress (Венгрия, Будапешт, 2006), 10th Session of the V.A. Fock Meeting on quantum and computational chemistry. (Россия, Казань, 2006), International Summer School «Supramolecular Systems in Chemistry and Biology» (Россия, Туапсе, 2006), International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry (Россия, Санкт-Петербург, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей в центральных отечественных и международных журналах, а также тезисы 26 докладов различных конференций и симпозиумов.

Работа выполнена в лаборатории Химико-биологических исследований (ХБИ) в соответствии с планами научно-исследовательских работ ИОФХ им. А. Е. Арбузова КазНЦ РАН по теме: «Функционализация клешневидных и макроциклических соединений, содержащих N-гетероароматические и карбоциклические фрагменты, с целью придания им практически полезных свойств: растворимости, избирательного связывания, электропроводности, способности реагировать на внешние физико-химические воздействия» (№ гос. per. 0120.503 489), при поддержке гранта РФФИ 05−03−32 497 «Пиримидиноазациклофаны — рН-зависимые сенсоры» 2005;2006 гг, программ ОХНМ РАН «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров» и «Биомолекулярная и медицинская химия», программы Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов», совместного гранта CRDF и Министерства образования и науки РФ (REC-007).

Объем и структура работы. Работа выполнена на 242 страницах, содержит 4 таблицы, 41 рисунок и библиографию, включающую 218 наименований.

Диссертационная работа состоит из введения, списка использованных сокращений, 5 глав, посвященных методам синтеза пиримидинофанов и исследованию их свойств, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В 1 главе приведены литературные данные по теме работы, во 2 — представлены методы синтеза пиримидинофанов различной структуры, в 3 главе описываются результаты исследования структуры синтезированных соединений различными физико-химическими методами, 4 глава посвящена изучению химических свойств пиримидинофанов, 5 глава — экспериментальная часть.

1. Cram, D.J. Macro rings. 1. Preparation and spectra of the paracyclophanes / D.J. Cram, H. Steinberg // J. Am. Chem. Soc. — 1951. — Vol. 73. — № 12. — P.5691−5704.

2. Cram, D.J. Cyclophane chemistry: bent and battered benzene rings / D.J. Cram, J.M. Cram // Acc. Chem. Res. 1971. — Vol. 4. — № 6. — P.204−213.

3. Encyclopedia of supramolecular chemistry / J.L. Atwood, J.W. Steed (Eds). Boca Raton: CRC Press, 2004. — 1648p.

4. Vogtle, F. Zur nomenklatur der phane / F. Vogtle, P. Neumann // Tetrahedron Lett. 1969. — Vol. 10. — N60. — P.5329−5334.

5. Vogtle, F. Zur nomenklatur der phane-II / F. Vogtle, P. Neumann // Tetrahedron. 1970. — Vol. 26. — № 24. — P.5847−5863.

6. Winberg, H.E. Dimethylenedihydroheteroaromatic Compounds and Heterocyclophanes by 1,6-Hofmann Elimination Reactions / H.E. Winberg, F.S. Fawcett, W.E. Mochel, C.W. Theobald // J. Am. Chem. Soc. 1960. — Vol. 82. -№ 6. — P.1428−1435.

7. Griffin, R.W. meta-Bridged aromatic compounds / R.W. Griffin, Jr. // Chem. Rev. 1963. — Vol. 63. — № 1. — P.45−54.

8. Powell, W.H. Phane nomenclature I. Phane parent names / W.H. Powell. Pure Appl. Chem. — 1998.-Vol. 70. — № 8.-P. 1513−1545.

9. Sakamoto, Т. Synthesis of 13-methyl10.(4,6)pyrimidinophane / T. Sakamoto, S. Nishimura, Y. Kondo, H. Yamanaka // Heterocycles. 1988. — Vol. 27. — № 2. — P.475−478.

10. Itahara, T. Preparation of pyrimidinophanes from pyrimidine bases / T. Itahara // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996. — Vol. 69. — № 11. — P.3239−3246.

11. Bischoff, C. Uber die synthese von pyrimdindionen-(2,4) aus ketonen und harnstoff / C. Bischoff, H. Herma, E. Schroder // J. Prakt. Chem. 1977. — Bd. 319. -№ 2. -P.230−234.

12. Verfahren zur Herstellung von Uracilderivativen: пат. 2 126 148 Германия: С 07 d, 51/30 / K. Ley, G. Aichinger, A. Botta, H. Hagemann, E. Niemers — заявитель и патентообладатель Farbenfabriken Bayer — 07.12.1972. 16c.

13. Parham, W.E. 2,2-Dichlorocyclopropyl acetates as intermediates for the preparation of pyrazoles and pyrimidines / W.E. Parham, J.F. Dooley, M.K. Meilahn, J.W. Greidanus // J. Org. Chem. 1969. — Vol. 34. — № 5. — C.1474−1477.

14. Parham, W.E. 1,3-Bridged aromatic systems. I. A new synthesis of pyrazoles / W.E. Parham, J.F. Dooley // J. Am. Chem. Soc. 1967. — Vol. 89. -№ 4.-P. 985−988.

15. Parham, W.E. 1,3-Bridged aromatic systems. III. Ring-opening reactions of gem-dihaloacetoxycyclopropanes / W.E. Parham, J.F. Dooley // J. Org. Chem. -1968.-Vol. 33.-№ 4.-P. 1476−1480.

16. Danchev, D. Synthesis of 2,6-dioxo-l, 3-polymethylenepurines / D. Danchev, K. Khristova // Farmatsiya (Sofia). 1975. — Vol. 25. — № 2. — P. l-6.

17. Hakimelahi, Gh.H. A novel approach towards studying non-genotoxic enediynes as potential anticancer therapeutics / Gh.H. Hakimelahi, G.Sh. Gassanov, M.-H. Hsu, J.R. Hwu, Sh. Hakimelahi // Bioorg. Med. Chem. 2002. — Vol. 10. -№ 5. -P.1321−1328.

18. Brown, D.J. The Dimroth rearrangement. Part XVIII. Syntheses and rearrangement of 4-iminoquinazolines and related systems / D.J. Brown, K. Ienaga // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1975. -№ 21. — P. 2182−2185.

19. Shinkai, S. Asymmetric oxidation by new cyclic flavins with planar chirality (Chiral flavinophanes) / S. Shinkai, T. Yamaguchi, A. Kawase, A. Kitamura, O. Manabe // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987. — № 19. — P.1506−1508.

20. Shinkai, S. Synthesis of new deazaflavins with planar chirality. Redox-induced «Rope-skipping» racemization / S. Shinkai, T. Yamaguchi, H. Nakao, O. Manabe // Tetrahedron Lett. 1986. — Vol. 27. — № 14. — C.1611−1614.

21. Shinkai, S. Diastereo-differentiating hydrogen transfer in 5-deazaflavins / S. Shinkai, A. Kawase, T. Yamaguchi, O. Manabe // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988. -№ 7. -P.457−458.

22. Shinkai, S. Structure and reactivity studies of 5-methyl-l, 5-dihydro-5-deazaisoalloxazinophane / S. Shinkai, N. Nishiyama, T. Matsuda, R. Kanazawa, A. Kawase, O. Manabe // Chem. Lett. 1988. — Vol. 17. -№ 11. -P.1861−1864.

23. Seward, E. Redox-dependent complexation ability of flavin-hosts in aqueos solution / E. Seward, F. Diederich // Tetrahedron Lett. 1987. — Vol. 28. — № 43. -P.5111−5114.

24. Zipplies, M.F. 7i.7u-Interactions of flavins: synthesis and molecular structure of a flavinocyclophane / M.F. Zipplies, C. Krieger H.A. Staab // Tetrahedron Lett. 1983. -Vol. 24. — № 18. — P. 1925;1928.

25. Bell, R.A. Synthesis and LH NMR spectrum of N6', N9-octamethylenepurine cyclophane / R.A. Bell, H.N. Hunter // Tetrahedron Lett. -1987. Vol. 28. — № 2. — P. 147−150.

26. Bell, R.A. Synthesis, C-13 NMR, and X-ray crystal structure of N6, N9-octamethylenepurinecyclophane / R.A. Bell, R. Faggiani, H.N. Hunter, С.J.L. Lock // Can. J. Chem. 1992. — Vol. 70. — № 1. — P. 186−196.

27. Capretta, A. Synthesis, NMR spectroscopy, and crystal structure of 9.(N6,9)-6-aminopurinophane / A. Capretta, H.N. Hunter, C.S. Frampton, A.R. Bell // Can. J. Chem. 1993. — Vol. 71. -№ 1. — P. 96−106.

28. Higuchi, H. Unusual reactivity of (6,9)purinophanes due to stereoelectronic effect / H. Higuchi, M. Mitsuoka, Y. Sakata, S. Misumi // Tetrahedron Lett. 1985. -Vol. 26. -№ 32. -P.3849−3852.

29. Швецов, Ю. С. Взаимодействие некоторых со-галогеналкилурацилов с я-толуолсульфамидом / Ю. С. Швецов, А. Н. Ширшов, B.C. Резник // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1976. -№ 5. — С.1103−1106.

30. Швецов, Ю. С. Взаимодействие натриевой соли /7-толуолсульфамида с некоторыми моно-№-(со-галогеналкил)урацилами /Ю.С. Швецов, А. Н. Ширшов, B.C. Резник // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1978. — № 9. — С.2079;2084.

31. Htay, М.М. N-bridged heterocycles. Part III. A new simple synthesis of 1,3-polymethylenebenzimidazolones, their crown ether analogues and relatedsystems / M.M. Htay, O. Meth-Cohn // Tetrahedron Lett. 1976. — Vol. 17. — № 1. -P.79−82.

32. Golankiewicz, K. Synthesis and photochemical properties of quasimetacyclophanes derived from 5-alkyluracils / K. Golankiewicz, B. Skalski // Pol. J. Chem. 1978. — Vol. 52. -№ 7/8. -P.1365−1373.

33. Itahara, T. Facile synthesis of pyrimidinophanes / T. Itahara // Chem. Lett. -1993. Vol. 22. — № 2. — P.233−236.

34. Eiermann, U. 2.2.(2.5)Pyrimidinophanes: synthesis and molecular structure / U. Eiermann, C. Krieger, F.A. Neugebauer // Chem. Ber. 1990. -Bd. 123. — № 9. — S.1885−1889.

35. Golankiewicz, K. Effect of polymethylene chain length on photodimerization / K. Golankiewicz, H. Koroniak // Pol. J. Chem. 1978. — Vol. 52. -№ 7/8. — P.1567−1570.

36. Golankiewicz, K. Physical and photochemical properties of 1,1'-trimethylenebis (5,6-oligomethylene)uracils / K. Golankiewicz, L. Celewicz // Pol. J. Chem. 1979. — Vol. 53. -№ 10. — P. 2075;2081.

37. Михайлов, A.C. Взаимодействие 2,4-димеркапто-6-метилпиримидина с а, со-дибромалканами / A.C. Михайлов, Н. Г. Пашкуров, B.C. Резник // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1982. — № 4. — С.930−932.

38. Михайлов, A.C. Взаимодействие К, Ы'-бис (2-меркапто-6-метилпиримидин-4-ил)-алкилендиаминов с а, со-дигалогеналканами / A.C. Михайлов, В. И. Скузлова, Н. Г. Пашкуров, B.C. Резник // ЖОХ. 1996. — Т. 66. — № 3. — С.514−518.

39. Itahara, Т. Preparation of thiapyrimidinophanes from 2,4-dithiouracil / Т. Itahara // J. Het. Chem. 1997. — Vol. 34. — P. 687−688.

40. Черкасов, B.M. Пиримидинотиациклофаны / B.M. Черкасов, Дашевская T.A. // Укр. Хим. Журнал. 1983. — Т.49. — № 12. — С. 1308−1310.

41. Черкасов, В. М. Синтез тиациклофанов пиримидинового ряда / В. М. Черкасов, Т. А. Дашевская, A.A. Кисиленко // ХГС. 1980. — № 6. — С.848−853.

42. Itahara, Т. Preparation of novel heterocycles by dimeric alkylation of 2-thiouracils and formation of complexes with copper and silver ions / T. Itahara // Chem. Lett. 1996. — Vol. 25. -№ 12. -P.1099−1100.

43. Upadhyay, N. A concise synthesis of pyrimidinophanes from 6-aryl-5-cyano-2-thiouracil / D.N. Upadhyay, N. Agarwal, A. Goel, V.J. Ram // J. Chem. Res. 2003. — № 6. — P. 380−382.

44. Kauffman, T. Synthese heterocyclisher cyclopolyaromaten mit verschiedenartigen aromatischen ringgliedern / Т. Kauffman, В. Muke, R. Otter, D. Tigler // Angew. Chem. 1975. — Bd. 87. — № 20. — S.746−747.

45. Muke, B. Heterocyclopolyaromaten, IX. 4,4l!l, 6,6″ ,-Tetraazahexa-w-phenylen und 4,4,4m, 4m, 6,6,6m, 6″ «-octaazahexa-w-phenylen / B. Muke, T. Kauffman // Chem. Ber. 1980. — Bd. 113. — № 8. — S.2739−2748.

46. Kumar, S. The first synthesis of uracil based calix4. arene derivatives / S. Kumar, D. Paul, H. Singh // Tetrahedron Lett. 1997. — Vol. 38. — № 20. — P.3607−3608.

47. Kumar, S. Heterocalixarenes. Part 1: Calix2. uracil[2]arene: Synthesis, X-ray structure, conformational analysis and binding character / S. Kumar, G. Hundal, D. Paul, M.S. Hundal, H. Singh // J. Org. Chem. 1999. — Vol. 64.-№ 21.-P.7717−7726.

48. Kumar, S. Heterocalixarenes. Part 2: Calixm. uracil[n]benzimidazol-2(lH)-one[3]arenes: Synthesis and binding characteristics / S. Kumar, D. Paul, H. Singh // J. of. Incl. Phenomena and Macrocyclic Chem. 2000. — Vol. 37. — №¼. -P.371−382.

49. Kumar, S. The synthesis and binding characters of l, 3-bis (uracil-l/3-ylmethyl)benzene based acyclic and cyclic receptors / S. Kumar, D. Paul, H. Singh // Indian J. Chem. Sect. B. 2000. — Vol. 39. — № 2. — P.83−88.

50. Doyama, K. Synthesis of pyrimidinopurinophanes / K. Doyama, F. Hama, Y. Sakata, S. Misumi // Tetrahedron Lett. 1981. — Vol. 22. — № 41. — P.4101−4104.

51. Doyama, K. Synthesis, structure and hypochromism of pyrimidinopurinophanes / K. Doyama, T. Higashii, F. Seyama, Y. Sakata, S. Misumi // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. — Vol. 61. — № 10. — P.3619−3628.

52. Doyama, K. Synthesis and unusual reaction of (l, 3) pyrimidino (6,9)purinophanes / K. Doyama, F. Hama, Y. Sakata, S. Misumi // Tetrahedron Lett. 1983. — Vol. 24. -№ 47. -P.5253−5256.

53. Sakata, Y. Unusual reactivity of purinophanes due to stereoelectronic effect / Y. Sakata, H. Higuchi, K. Doyama, T. Higashii, M. Mitsuoka, S. Misumi // Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1989.-Vol. 62.-№ 10.-P.3155−3160.

54. Кривоногов, В. П. Синтез макроциклических производных пиримидина / В. П. Кривоногов, Г. Г. Козлова, Г. А. Сивкова, JI.B. Спирихин, И. Б. Абдрахманов, Ю. И. Муринов, Г. А. Толстиков // ЖОрХ. 2003. — Т. 39. -№ 2. — С.279−282.

55. Сивкова, Г. А. Синтез новых биологически активных соединений и экстрагентов благородных металлов на основе пиримидина и его производных: Автореф. дис.. канд. хим. наук / Г. А. СивковаИнститут органической химии УНЦ РАН. Уфа, 2003. — 21 с.

56. Черкасов, В. М. Новый тип азамакроциклов с пиримидиновыми фрагментами / В. М. Черкасов, И. А. Графова, Н. А. Капран, Е. А. Романенко // Докл. АН УССР. Сер. Б. 1989. — № 8. — С.54−58.

57. Caplar, V. A novel type of rigid macrocycle with bis (3-uracilyl)methane and hexadiyne units. The uracilophane / V. Caplar, L. Tumir, Ml. Zinic // Croatica Chemica Acta. 1996. — Vol. 69. — № 4. — P. 1617−1631.

58. Cramer, R.E. Structure of (24-pyrimidinium crown-6)(DMS0)HgI3. Hgl4][Hg2I7]-llDMS0−2H20 / R.E. Cramer, M.JJ. Carrie // Inorg. Chem. 1990. — Vol. 29. — № 19. — P. 3902−3904.

59. Shimahara, N. Decomposition of thiamine in alcohol solution. II / N. Shimahara, H. Asakawa, Y. Kawamatsu, H. Hirano // Chem. Pharm. Bull. 1974. -Vol. 22. — № 9. — P. 2086;2090.

60. Newkome, G.R. Synthesis of multiheteromacrocycles containing the 4,6-pyrimidino moiety connected by carbon-oxygen and/orsulfur linkages / G.R. Newkome, A. Nayak, M.G. Sorci, W.H. Benton // J. Org. Chem. 1979. — Vol. 44. -№ 22. -P.3812−3816.

61. Redd, J.T. Pyrimidinoand proton-ionizable pyrimidono-crown ether ligands: synthesis and preliminary complexation studies / J.T. Redd, J.S. Bradshaw, P. Huszthy, R.M. Izatt // J. Incl. Phenom. Molec. Recogn. Chem. 1997. — № 29. -P.301−308.

62. Redd, J.T. New pyrimidino-crown ether ligands / J.T. Redd, J.S. Bradshaw, P. Huszthy, R.M. Izatt // J. Het. Chem. 1994. — Vol. 31. — P. 1047−1052.

63. Cichy, A.F. r, 2'-Secothymidines. The preparation of 2,3'-anhydro derivatives and the formation of two unusual dimeric products / A.F. Cichy, R. Saibaba, H.I. El Subbagh, R.P. Panzica, E. Abushanab // J. Org. Chem. 1991. -Vol. 56. — № 15. — P.4653−4658.

64. Kinoshita, Т. Synthesis of S^'-Cl^-hexanediy^bis-pyrimidine derivatives and 3,4-dithia6.6.(1.3)pyrimidinophane / T. Kinoshita, S. Odawara, K. Fukumura, S.J. Furukawa // J. Heterocyclic Chem. 1985. — Vol. 22. — № 6. — P.1573−1576.

65. Фаттахов, С. Г. Реакция Манниха удобный путь к новым макроциклическим соединениям, содержащим урациловый фрагмент / С. Г. Фаттахов, С. Е. Соловьева, B.C. Резник, И. Х. Ризванов, Ю. Я. Ефремов // ЖОХ. — 2001. — Т. 71. — № 3. — С.506−507.

66. Antisense oligodeoxynucleotides and antisense RNA: novel pharmacological and therapeutic agents / B. Weiss (Ed.). Boca Raton: CRC-Press, 1997.-272p.

67. Uhlmann, E. Antisense oligonucleotides: a new therapeutic principle / E. Uhlmann, A. Peyman // Chem. Rev. 1990. — Vol. 90. — № 4. — P. 543−584.

68. Зацепин, T.C. Нуклеозиды и олигонуклеотиды с реакционноспособными группами при С (2')-атоме: синтез и применение / Т. С. Зацепин, Е. А. Романова, Т. С. Орецкая // Успехи химии. 2004. — Т. 73. — № 7. -С. 757−791.

69. Lee, Н.С. Cyclic ADP-Ribose and NAADP. Structure, metabolism and functions / H.C. Lee. Springer, 2002. — 460 p.

70. Zhang, F.-J. Bioorganic chemistry of cyclic ADP-ribose (cADPR) / F.-J. Zhang, Q.-M. Gu, C.J. Sih // Bioorg. Med. Chem. 1999. — Vol. 7. — № 5. — P. 653 664.

71. Shuto, S. Chemistry of cyclic ADP-Ribose and its analogs / S. Shuto, A. Matsuda // Curr. Med. Chem. 2004. — Vol. 11. — № 7. — P. 827−845.

72. Guse, A.H. Biochemistry, biology, and pharmacology of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR) / A.H. Guse // Curr. Med. Chem. 2004. — Vol. 11. -№ 7. -P. 847−855.

73. Guse, A.H. Cyclic ADP-ribose / A.H. Guse // J. Mol. Med. 2000. — Vol. 78. -№ 1. — P. 26−35.

74. Bai, N. Emerging role of cyclic ADP-ribose (cADPR) in smooth muscle / N. Bai, H.C. Lee, I. Laher // Pharmacol. Therapeut. 2005. — Vol. 105. — № 2. — P. 189−207.

75. Clark, V.M. 655. Nucleotides. Part VIII. cyc/oNucleoside salts. A novel rearrangement of some toluene-p-sulphonylnucleosides / V.M. Clark, A.R. Todd, J. Zussman // J. Chem. Soc. 1951. — P. 2952−2958.

76. Mizuno, Y. The organic chemistry of nucleic acids / Y. Mizuno. -Amsterdam: Elsevier, 1986. 342 p.

77. Ikehara, M. Purine 8-cyclonucleosides / M. Ikehara // Acc. Chem. Res. -1969. Vol. 2. — № 2. — P. 47−53.

78. Yoshimura, Y. Nucleosides and Nucleotides. 108. Synthesis and optical properties of .sy^-fixed carbon-bridged pyrimidine cyclonucleosides / Y. Yoshimura, B.A. Otter, T. Ueda, A. Matsuda // Chem. Pharm. Bull. 1992. — Vol. 40. — № 7. — P. 1761−1769.

79. Groziak, M.P. Synthesis of new transglycosidically tethered 5-nucleotides constrained to a highly biologically relevant profile / M.P. Groziak, D.W. Thomas // J. Org. Chem. -2002. Vol. 67. -№ 7. — P. 2152−2159.

80. Seio, K. Chemical synthesis and properties of conformationally fixed diuridine monophosphates as building blocks of the RNA turn motif / K. Seio, T. Wada, K. Sakamoto, S. Yokoyama, M. Sekine // J. Org. Chem. 1998. — Vol. 63. -№ 5.-P. 1429−1443.

81. Seio, K. Synthesis and properties of oligothymidylates incorporating an artificial bend motif / K. Seio, T. Wada, M. Sekine // Helv. Chim. Acta. 2000. -Vol. 83. — № 1.-P.162−180.

82. Borsting, P. Tandem ring-closing metathesis and hydrogenation towards cyclic dinucleotides / P. B0rsting, P. Nielsen // Chem. Commun. 2002. — № 18. -P.2140−2141.

83. Borsting, P. Conformationally restricted dinucleotides: tandem ring-closing metathesis and hydrogenation approach / P. Borsting, P. Nielsen // Nucleos. Nucleot. Nucleic Acids. 2003. — Vol. 22. — № 5−8. — P. l 139−1142.

84. Borsting, P. A ring-closing metathesis strategy towards conformationally restricted di and trinucleotides / P. B0rsting, A.M. Sorensen, P. Nielsen // Synthesis. 2002. — № 6. — P.797−801.

85. Шинский, Н. Г. Синтез и свойства 5-замещенных уридилил-(5'-^фенилаланинов / Н. Г. Шинский, H.H. Преображенская, З. А. Шабарова, М. А. Прокофьев // ЖОХ. 1970. — Т. 40. — № 5. — С. 1122−1132.

86. Moan, J. Effects of UV radiation on cells / J. Moan, M.J. Peak // J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1989. — Vol. 4. — № 1. — P.21−34.

87. Bollum, F. J. Ultraviolet inactivation of DNA primer activity. I. Effects of different wavelengths and doses / F.J. Bollum, R.B. Setlow // Biochim. Biophys. Acta. 1963. — Vol. 68. — P.599−607.

88. Chan, G.L. Cyclobutane pyrimidine dimers and (6−4) photoproducts block polymerization by DNA polymerase I / G.L. Chan, P.W. Doetsch, W.A. Haseltine // Biochemistry. 1985, — Vol. 24. — № 21. — P.5723−5728.

89. Sauerbier, W. UV damage at the transcriptional level / W. Sauerbier // Adv. Radiat. Biol. 1976. — Vol. 6. -P.49−106.

90. Weinblum, D. Isolation and properties of isomeric thymine dimers / D. Weinblum, H.E. Johns // Biochim. Biophys. Acta. 1966. — Vol. 114. — P.450−459.

91. Varghese, A.J. Cytosine derived heteroadduct formation in ultraviolet-irradiated DNA / A.J. Varghese, M.H. Patrick // Nature. 1969. — Vol. 223. -№ 5203. — P.299−300.

92. Wang S.Y. Uracil-thymine adduct from a mixture of uracil and thymine irradiated with ultraviolet light / S.Y. Wang, D.F. Rhoades // Biochemistry. 1970. — Vol. 9. — № 22. — P. 4416−4420.

93. Cadet, J. Photosensitized reactions of nucleic acids / J. Cadet, M. Berger, C. Decarroz, J.R. Wagner, J.E. van Lier, Y.M. Ginot, P. Vigny // Biochimie. -1986. Vol. 68. -№ 6. — P. 813−834.

94. Clivio, P. DNA photodamage mechanistic studies: characterization of a thietane intermediate in a model reaction relevant to «6−4 lesions» / P. Clivio, J.-L. Fourrey, J. Gasche, A. Favre // J. Am. Chem. Soc. 1991. — Vol. 113. — № 14. -P.5481−5483.

95. Clivio, P. NMR and molecular modelling studies of two photoproducts of 2'-deoxy-4-thiouridylyl-(35')-thymidine / P. Clivio, A. Favre, C. Fontaine, J.-L. Fourrey, J. Gasche, E. Guittet, P. Laugaa 11 Tetrahedron. 1992. — Vol. 48. — № 9. -P.1605−1616.

96. Mayo, J.U.O. y-Radiolysis DNA products: synthesis of 6-(a-thyminyl)-5,6-dihydro-4-thiothymine derivatives / J.U.O. Mayo, F.-Y. Dupradeau, D. Guillaume, J.-L. Fourrey, P. Clivio // J. Org. Chem. 2004. — Vol. 69. — № 14. -P.4797−4801.

97. Clivio, P. Novel insight into the stereochemical pathway leading to (6−4) pyrimidine-pyrimidone photoproducts in DNA / P. Clivio, J.-L. Fourrey, J. Gasche, A. Favre // Tetrahedron Lett. 1992. — Vol. 33. — № 12. — P. 1615−1618.

98. Fourrey, J.-L. Sequence dependent photochemistry of di (deoxynucleoside) phosphates containing 4-thiouracil / J.-L. Fourrey, J. Gasche, C. Fontaine, E. Guittet, A. Favre // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989. — № 18. -P.1334−1336.

99. Clivio, P. Photochemistry of di (deoxyribonucleoside) methylphosphonates containing N3-methyl-4-thiothymine / P. Clivio, J.-L. Fourrey // J. Org. Chem. 1994. — Vol. 59. — № 24. — P.7273−7283.

100. Desnous, C. The sugar conformation governs (6−4) photoproduct formation at the dinucleotide level / C. Desnous, B.R. Babu, C. Moriou, J.U.O.Mayo, A. Favre, J. Wengel, P. Clivio I I J. Am. Chem. Soc. 2008. — Vol. 130. -№ 1. -P.31.

101. Bellon, S. Cross-linked thymine-purine base tandem lesions: synthesis, characterization, and measurement in y-irradiated isolated DNA / S. Bellon, J.-L. Ravanat, D. Gasparutto, J. Cadet // Chem. Res. Toxicol. 2002. — Vol. 15. — № 4 -P.598−606.

102. Семенов, В. Э. Синтез пиримидиноциклофанов, содержащих атом азота в мостике / В. Э. Семенов, А. Е. Николаев, А. В. Козлов, Ю. Я. Ефремов, Ш. К. Латыпов, B.C. Резник // ЖОрХ. 2008. — Т. 44. — № 6. — С.890−898.

103. Николаев, А. Е. Пиримидиноазациклофаны новый класс пиримидинофанов / А. Е. Николаев, Ш. К. Латыпов, В. Э. Семенов, B.C. Резник // Сборник тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений. 17−21 октября 2005. Москва, Россия. — С.257.

104. Galiullina, L. Structure of pyrimidinocyclophanes in solution by NMR / L. Galiullina, A. Nikolaev, V. Semenov, V. Reznik, Sh. Latypov // Tetrahedron. -2006. Vol. 62. — № 29. — P.7021−7033.

105. Nikolaev, А.Е. Macrocyclic 5-bromouracil derivatives: synthesis and transformation of a uracil ring / A.E. Nikolaev, V.E. Semenov, D.R. Sharafutdinova, Yu.Ya. Efremov, V.S. Reznik // Tetrahedron. 2008. — Vol. 49. — № 41. — P.5994−5997.

106. Синтезы органических препаратов. Сб. 1 / Г. Гильман (ред.) — пер. с англ. -М.: гос. изд-во иностранной литературы, 1949. — С. 180−182.

107. Handbook of metathesis / R.H. Grubbs (Ed.). Weinheim: Wiley-WCH, 2003. — 1204p.

108. Bradshaw, Т.К. 5-Substituted pyrimidine nucleosides and nucleotides / Т.К. Bradshaw, D.W. Hutchinson // Chem. Soc. Rev. 1977. — Vol. 6. — № 1. — P.43−62.

109. Озеров, А. А. Синтез 1-(арилоксиалкил)-5-(ариламино)урацилов / А. А. Озеров, M.C. Новиков, A.K. Брель, Г. Н. Солодунова // ХГС. 1998. -№ 5. — С.691−697.

110. Matsui, M. Ozonolysis of substituted uracils / M. Matsui, K. Kamiya, K. Shibata, H. Muramatsu, H. Nakazumi. // J. Org. Chem. 1990. — Vol. 55. — № 4. -P.l 396−1399.

111. Otter, B.A. Nucleosides II. Novel transformations of the pyrimidine moiety of ribonucleosides / B.A. Otter, E.A. Falco, J.J. Fox // Tetrahedron Lett. -1968. Vol. 9. — № 25. — P.2967−2970.

112. Otter, B.A. Nucleosides. XLII. A nucleoside rearrangement. Formation of 2-oxo-4-imidazoline-4-carboxylic acid nucleosides / B.A. Otter, J.J. Fox // J. Am. Chem. Soc.- 1967.-Vol. 89.-№ 14.-P.3663−3664.

113. Карножицкий, В. Я. Окисление кетонов молекулярным кислородом / В.Я. Карножицкий//Успехи химии. 1981. — Т. 50. -№ 9. — С.1693−1717.

114. Cyclophanes / P.M. Keehn, S.M. Rosenfield (Eds.). N.Y.: Academic Press, 1983. -357p.

115. Тимошева, А. П. Конформации, полярность и поляризуемость 5,5'-бис (1,3,6-триметилурацилил)метана / А. П. Тимошева, Л. В. Ермолаева, С. Г. Вульфсон, Н. В. Утяганов, В. Е. Катаев // Изв. АН. Сер. хим. 1993. — № 5. -Р.818−821.

116. Минкин, В. И. Дипольные моменты в органической химии / В .И. Минкин, О. А. Осипов, Ю. А. Жданов. Л.: Химия, 1968. — 248 с.

117. McClellan, A.L. Tables of experimental dipole moments. Vol. 1 / A.L. McClellan. San-Francisko and London: W.H. Freeman and Co., 1963. — 713p.

118. CS Chem3D Ultra Электронный ресурс. / Электрон, прогр. — Cambridge: CambridgeSoft, 2001.

119. Stewart, J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods.

120. Method / J.J.P. Stewart // J. Сотр. Chem. 1989. — Vol. 10. — № 2. — P.209−220.

121. Stewart, J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods.1. Applications / J.J.P.Stewart // J. Сотр. Chem. 1989. — Vol. 10. — № 2. — P.221−264.

122. Becke, A.D., Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange / A.D. Becke // J. Chem. Phys. 1993. — Vol. 98. — № 7. — P.5648−5652.

123. Lee, C. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density / C. Lee, W. Yang, R.G. Parr // Phys. Rev. B. -1988. Vol. 37. — № 2. — P.785−789.

124. Miehlich, B. Results obtained with the correlation energy density functionals of Becke and Lee, Yang and Parr / B. Miehlich, A. Savin, H. Stoll, H. Preuss // Chem. Phys. Lett. 1989. — Vol. 157. — № 3. — P.200−206.

125. Сальников, Ю. И. Полиядерные комплексы в растворах / Ю. И. Сальников, А. Н. Глебов, Ф. В. Девятов. Казань: Изд-во Казан, ун-та, 1989. -288с.

126. Balzani, V. Molecular devices and machines a journey into the nano world / V. Balzani, A. Credi, M. Venturi. — Weinheim: Wiley-VCH, 2003. — 494p.

127. Alder, R.W. Medium-ring bicyclic compounds and intrabridgehead chemistry / R.W.Alder // Acc. Chem. Res. 1983. — Vol. 16. — № 9. — P.321−327.

128. Takemura, H. Syntheses and properties of highly symmetrical cage compounds: pyridine analogues of hexa-m-xylylenetetraamine / H. Takemura, T, Shinmyozu, T. Inazu // J. Am. Chem. Soc. 1991. — Vol. 113. -№ 4. -P.1323−1331.

129. Кузьменко, В. В. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 2. Синтез 1-метил-9-аминоксантина и 9-аминотеофиллина / В. В. Кузьменко, Т. А. Кузьменко, Г. Г. Александров, А. Ф. Пожарский, А. В. Гулевская // ХГС. 1987. — № 6. — С. 836−844.

130. Long, R.A. Synthesis and antimicrobial evaluation of substituted 5,6-dihydro-5-nitrouracils / R.A. Long, T.R. Matthews, R.K. Robins // J. Med. Chem. -1976.-Vol. 19. — № 8. — P.1072−1074.

131. Colthup, N.B. Introduction to infrared and raman spectroscopy / N.B. Colthup, L.H. Daly, S.E. Wiberley. N.-Y.: Academic Press, 1964. — 51 lp.

132. Alonso, D.A. Simple, economical and environmentally friendly sulfone synthesis / D.A. Alonso, C. Najera, M. Varea // Tetrahedron Lett. 2002. — Vol. 43. -№ 19. -P.3459−3461.

133. Tamura, Y. O-Mesitylenesulfonylhydroxylamine and related compounds powerful aminating reagents / Y. Tamura, J. Minamikawa, M. Ikeda // Synthesis. — 1977. -№ 1. -P.l-17.

134. Szeja, W. Synthesis of sulfonic esters under phase-transfer catalyzed conditions / W. Szeja // Synthesis. 1979. — № 10. — P.822−823.

135. Резник, B.C. Разработка лекарственных препаратов пиримидинового ряда в ИОФХ // Синяшин О. Г. (ред.). Институт органической и физической химии им. А. Е. Арбузова 2004. Ежегодник. Казань: ФизтехПресс, 2006. — С.24−28.

136. Prediction of Activity Spectra for Substances Электронный ресурс. / Институт биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича. Режим доступа: http://195.178.207.233/PASS/index.html. — Загл. с экрана.

137. Popovych, О. Correlation between apparent рН and acid or base concentration in the ASTM medium / O. Popovych // Anal. Chem. 1964. — Vol. 36. — № 4. — P.878−882.

138. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, P. Форд — пер. с англ. М.: Мир, 1976.-541с.

139. Altomare, A. E-map improvement in direct procedures / A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Crystallogr. A. 1991. — Vol. 47. -№ 6. -P.744−748.

140. Straver, L.H. MolEN. Structure determination system. Program description. Vol. 1 / L.H. Straver, A.J. Schierbeek П Delft: Nonius B.V., 1994. -180p.

141. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. A. 2008. — Vol. 64. — № 1. — P. 112−122.

142. Farrugia, L.J. WinGX suite for small-molecule single-crystal crystallography / L.J. Farrugia // J. Appl. Crystallogr. 1999. — Vol. 32. — № 4. -P.837−838.

143. Spek, A.L. Single-crystal structure validation with the program PLATON / A.L. Spek // J. Appl. Crystallogr. 2003. — Vol. 36. — № 1. — P.7−13.

144. Фаттахов, С. Г. Синтез некоторых 1-замещенных 3,5-бис (ю-галогеналкил)изоциануратов / С. Г. Фаттахов, М. М. Шулаева, B.C. Резник // ЖОХ. 2001. — Т. 71. — № 7. — С. 1157−1162.

145. Zee-Cheng, K.-Y. Pyrimidines. III. 5,6-Dihydropyrimidines / K.-Y. Zee-Cheng, R.K. Robins, C.C. Cheng // J. Org. Chem. 1961. — Vol. 26. — № 6. — P.1877−1884.