Синтетический потенциал «восстановительных» ароматизаций ?н-аддуктов нитропроизводных азолопиримидинов

выводы.

1. Впервые обнаружено явление ароматизации соединений 6-нитро-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинового ряда в восстановительных условиях. Показано, что процесс ароматизации реализуется независимо от природы азольной части молекулыпредложен механизм наблюдаемого явления.

2. Показано, что наличие во вводимом в молекулу 6-нитроазоло[1,5-а] пиримидина нуклеофила реакционноспособных центров и групп, в совокупности с «восстановительной» ароматизацией, позволяет создавать новые и эффективные синтетические1 блоки дляпостроения поликонденсированных молекул.

3. В ряду <7Н-аддуктов 6-нитро-Г, 2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина с производными полифенолов обнаружено, что продуктами реакции восстановления нитрогруппы, в зависимости! от условий-синтеза и структуры фенольного фрагмента, могут быть получены аминопроизводные, продукты димеризации, гидроксидезаминирования, либо гетероциклизации.

4. На основе аддукта 6-нитроазоло[1,5-а]пиримидинов с аммиаком* синтезированы 6,7-диаминоазоло[1,5-а]пиримидины, представляющие интерес для синтеза. азолопуринов и азолоптеридинов.

5. На' основе он-аддуктов 6-нитро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина с СН-активными карбонильнымисоединениями показана возможность одностадийного аннелированшг пиррольного цикла: Аддукты с малоновым эфиром способны к внутримолекулярным превращениям другого типа, приводящие к 1М-триазолил-5-нитропиридин-2-онам.

6. Показано, что восстановление нитрогруппы в устойчивых ан-аддуктах, полученных взаимодействием 6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с S и Р-нуклеофилами сопровождается ароматизацией пиримидинового цикла с частичной деструкцией по связи субстрат-нуклеофил.

7. Разработан эффективный метод получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина — ключевого продукта в синтезе лекарственного препарата левофлоксацин.

Выражаю глубокую благодарность и признательность академику Олегу Николаевичу Чупахину, академику Валерию Николаевичу Чарушину и Геннадию Леонидовичу Русинову за постоянное внимание, ценные советы, поддержку и помощь в работе.

Отдельная благодарность всем сотрудникам лаборатории гетероциклических соединений за содействие в выполнении данной работы.

1. Bakke, J. M. Nitropyridines, their Synthesis and Reactions.// J. Heterocycl. Chem. -2005.-Vol. 42.-P. 463.

2. Verbeeck, S.- Herrebout, W. A.- Gulevskaya, A. V.- van der Veken, B. J.- Maes, B. U. ONSH: optimization of oxidative alkylamination reactions through study of the reaction mechanism// J. Org. Chem. 2010. — Vol. 75. — P. 5126−5133.

3. Patriciu, O.-I.- Pillard, С.- Finaru, A.-L.- Sandulescu, I.- Guillaumet, G. Synthesis of Nitro N, N'-Dipyridinylamines via Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen// Synthesis. 2007. — P. 3868−3876.

4. Grzegozek, M.- Szpakiewicz, B. Methylamination of Some 3-Nitro-l, 5-Naphthyridines with Liquid Methylamine / Potassium Permanganate// J. Heterocycl. Chem. 2006. — Vol. 43. — P. 425.

5. Tjosaas, F.- Fiksdahl, A. Palladium complexes of N-aryl12-pyridylamines// J. Organometallic Chem. 2007. — Vol. 692. — P. 5429−5439.

6. Holt, J.- Freddy, T.- Bakke, J. M.- Fiksdahl, A. Nucleophilic aromatic substitution of methyl 3-nitropyridine-4-carboxylate // J. Heterocycl. Chem. 20 041 — Vol. 41. -P. 987.

7. M^kosza, M.- Sulikowski, D. Synthesis of Diethyl a-(o-Nitroaryl) phosphogly-cines via Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes// Synlett-2011.-P. 1666.

8. M^kosza, M.- Surowiec, M.- Szczepanska, A.- Sulikowski, D.- Maltsev, O. Simple and General Synthesis of a-(p-Nitroaryl) Derivatives of Alanine and Serine // Synlett. -2007.-P.470.

9. Sulikowski, D.- M^kosza, M. Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with Carbanions of Protected Serine and Threonine Esters// Eur. J. Org. Chem. — 2010. P.4218.

10. Surowiec, M.- M^kosza. Oxidative Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with Trifluoromethyl Carbanions. Synthesis of Trifluoromethyl Phenols// Tetrahedron. 2004.-Vol. 60. P. 5019−5024.

11. Andreassen, E. J.- Bakke, J. M.- Sletvold, I.- Svensen, H. Nucleophilic alkylations of 3-nitropyridines// Org. Biomol. Chem. 2004. -№ 2. — P. 2671−2676.

12. Wojciechowski, K.- Modrzejewska, H. Vicarious Nucleophilic Substitution of Hydrogen in Nitroarenes with in situ Generated Carbanions of l-Methyl-3-chloro-1,3-dihydro-2,1 -benzisothiazole 2,2-Dioxides// Synthesis. 2003. -P: 1503−1505.

13. Couch, G. D.- Burke, P. J.- Knox, R. J.- Moody, C. J. Synthesis of 2-aryl-6-methyl-5-nitroquinoline derivatives as potential prodrug systems for reductive activation//Tetrahedron. 2008. — Vol. 64. — P. 2816−2823.

14. Achmatowicz, M.- Thiel, O. R.- Gorins, G.- Goldstein, C.- Affouard, C.- Jensen, R.- Larsen, R. D. Selective Ortho Methylation of Nitroheteroaryls by Vicarious Nucleophilic Substitution//!. Org. Chem. 2008. — Vol. 73. — P. 6793−6799.

15. Rahimizadeh, M.- Pordel, M.- Bakavoli, M.- Eshghi, H.- Shiri, A. Vicarious nucleophilic substitution in nitro derivatives// Mendeleev Comm. 2009. — Vol. 19. — P.161.

16. Jeanty, M.- Suzenet, F.- Guillaumet, G. Synthesis of C3-Substituted 4-Azaindoles: An Easy Access to 4-Azamelatonin and Protected 4-Azatryptophan//.

17. J. Org. Chem. 2008. — Vol. 73. — P. 7390−7393.

18. Jeanty, M.- Suzenet, F.- Guillaumet, G. J. Org. Chem. 2008, 73, 7390.

19. Halama, A.- Machacek, V. Aromatic Nucleophilic Substitution of Hydrogen: Reactions of 6-Nitroquinoline with Potassium Cyanide and Nitroalkanes// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. — P. 2495.

20. Danikiewicz, W.- M^kosza, M. The synthesis of 1H-, 3H-, and 5H-2-benzazepine derivatives in the reaction of bicyclic aromatic nitro compounds with dimethyl phosphite and amines in the basic conditions // J. Org. Chem. -1991. Vol. 56. — P.1283−1286.

21. Korda, A.- Wrobel, Z. A New Way to 2-Methylbenzoand Pyridoindoles// Synlett. 2003. — P. 1465−1467.

22. Rahimizadeh, M.- Pordel, M.- Bakavoli, M.- Eshghi, H.- Shiri, A. Mendeleev Comm. 2009,19, 161.

23. Wrobel, Z. A Simple Way to Some Sophisticated Fused Nitrogen Heterocycles// Synlett.-2004.-P. 1929.

24. Т. Sakamoto, Н.С. van der Plas. Reaction of 3,6-Disubstituted 4-Nitropyridazine 1-Oxides with Methanolic Ammonia and Liquid Ammonia// J.Heterocycl. Chem. -1977. Vol. 14. — № 5. — P. 789−792.

25. Antonius Т. M. Marcelis, — Hanna Tondijs, — Henk C. van der Plas Amination of 4-Nitroand 4-Cyanopyridazines by Liquid Ammonia/Potassium Permanganate// J. Heterocyclic Chem. 1988. — Vol.25. -P.831−833.

26. H.C. van der Plas, V.N. Charushin, A. Van Veldhuizen. The sigma-adducts of 5-nitropyrimidines with liquid ammonia and their oxidation into aminonitropyrimidines // J. Org. Chem. 1983. — Vol. 48. — P. 1354.

27. Bard R., Strauss M.J., Topolosky S.A. New routes to heterobicyclic ring systems via meta-bridging. 4. Reactions of nitroquinoline and dinitropyridine // J. Org. Chem. -1977.-Vol. 42.-P. 2589.

28. Wempen I., Blank H.U., Fox J.J. Pyrimidines VIII. Direct Nitration of Mono-oxopyrimidines // J. Heterocycl. Chem. 1969. — № 6. P. 593.

29. Черкасов B.M., Ременников Г. Я., Кисленко A.A., Романенко Е. А. Сигма-комплексы в ряду пиримидина II. Сигма-комплексы 5-нитропиримидина и его метоксизамещенных с ацетон-анионом. // ХГС. 1980. — № 2. — С. 239- 242.

30. Черкасов В. М., Ременников Г. Я., Романенко Е. А. Сигма-комплексы в-ряду пиримидина I. Сигма-комплексы 5-нитро-4,6-диметоксипиримидина с ацетонили фенациланионами // ХГС. 1978. — № 10. — С. 1389 — 1391.

31. Черкасов В. М., Ременников Г. Я., Романенко Е. А. Сигма-комплексы в ряду пиримидина III. Некоторые превращения анионных сигма-комплексов 5-нитропиримидина // ХГС. 1981. — № 6. — С. 823 — 826.

32. Ременников Г. Я., Кисиленко А. А., Черкасов В. М. Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Взаимодействие 5-нитро-2-метоксии 5-нитро-4,6-диметоксипиримидинов с карбанионом ацетилацетона. // ХГС. — 1983. — № 10. -С. 1393−1397.

33. Ременников Г. Я., Куриленко П. К., Блдырев И. В., Черкасов В. М. Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Рециклизация 5-нитропиримидина и егометоксизамещенных при взаимодействии с карбанионом ацетилацетона. // ХГС. 1987. -№ 4. — С. 508−512.

34. Ременников Г .Я., Куриленко П. К., Болдырев И. В., Черкасов В. М. Сигма-комплексы в ряду пиримидина. Рециклизация ацетонильных анионных а-комплексов 5-нитропиримидина и его замещенных. // ХГС. — 1987. — № 12. -С. 1659−1662.

35. Fox J. J., Su Т. L., Stempel L. M., Watanabe K. A. Pyrimidines 18. A novel pyrimidine to benzen ring transformation reaction conversion of 5-mtro-2(lH)-pyrimidinone into p-nitrophenol derivatives. // J. Org. Chem. 1982. — Vol. 47. -P. 1081−1084.

36. Русинов В. Л., Постовский И. Я., Петров А. Ю., Сидоров Е. О., Азев Ю. А. Синтез и исследование ковалентной сольватации 6-нитроазолопиримидинов. // ХГС. 1981. — № 11. — С. 1554 — 1556.

37. Русинов B. JL, Пиличева Т. П., Чупахин О. Н., Ковалев Г. В., Комина Е. Р. -Сердечно-сосудистая активность нитропроизводных азоло1,5-а.пиримидина. // Хим. фарм. журн. 1986. — Т. 20. — № 8. — С. 947 — 952.

38. Русинов В. Л., Тумашев А. А., Пиличева Т. П., Крякунов М. В., Чупахин О. Н. — Нитроазины 10. Присоединение многоатомных фенолов к 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинам. // ХГС. 1989. — № 6. — С. 811 — 816.

39. Русинов B. JL, Пиличева Т. П., Мясников А. В., Клюев Н. А., Чупахин О. Н. Прямое введение остатков азолоазина в резорцин. // ХГС. 1986. — № 8. — С. 1137−1138.

40. Пиличева Т. П., Русинов В. Л., Чупахин О. Н. и др. Нитроазины 6. Прямое введение остатков индолов в 6-нитро1,5-а.пиримидины // ХГС. — 1986. — № 11. -С. 1544−1549.

41. Пиличева Т. Л., Русинов В. Л., Мясников A.B., Денисова А. Б., Александров Г. Г., Чупахин О. Н. Нитроазины. XXI. Прямое присоединение циклических ß—дикетонов к нитроазолоазинам. //ЖОрХ. 1993; Т.29. -С.622.

42. Русинов В. JL, Пиличева Т. Л., Тумашов А. А., Чупахин О. Н. Трансформация пиримидинового цикла в 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинах одностадийный синтез азолиламино-производных нитропиридина. // ХГС. — 1987. — № 6. — С. 857.

43. Чупахин О. Н., Русинов В. Л., Тумашов А. А., Пиличева Т. Л., Сидоров Е. О., Карпин И. В. Нитроазины. 12. Взаимодействие 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов с производными ацетонитрила. // ХГС. — 1991. — № 2. — С. 256 — 261.

44. Русинов В. Л., Клюев Н. А., Баклыков В. Г., Пиличева Т. Л., Тумашов А. А. Масс-спектрометрия азотистых гетероциклов. 3. Термическая внутримолекулярная циклизация 2-азолиламинопиридинов// ХГС. — 1991. — № 1.-С. 101 — 104.

45. Chupakhin 0. N., Rusinov V. L., Pilicheva Т. L., Tumashov A. A. A one-pot synthesis of azolo-annulated derivatives of pyrido2,3-d.pyrimidine // Synthesis. — 1990.-№ 8. -P. 713−718.

46. Русинов В. Л., Пиличева Т. Л., Тумашов A.A., Егорова Л. Г., Чупахин О. Н. Нитроазины. 25. Спектральное изучение реакции трансформации 6-нитроазоло1,5-а.пиримидинов под действием СН-активных нитрилов. // ХГС. 1994. — № 2. — С. 235−239.

47. Посаженникова В. Е., Чупахин О. Н., Постовский И .Я. Новая реакция в ряду акридина // ХГС. — 1970. — № Ю. — С. 1384.,.

48. Чупахин О. Н., Кириченко В. Е., Постовский И. Я. Синтез и строение четвертичных солей акридинилгетарилметанов и их ангидрооснований. // ХГС. — 1974. — № 8. — С. 1116−1120.

49. Кириченко В. Е., Чупахин О. Н. К механизму окислительной конденсации акридинов с нуклеофилами I. Кинетика конденсации акридинов с йодалкилатами метилгетероциклов // ХГС. 1974. — № 5. — С. 675−679.

50. Филатов И. Е., Русинов Г. Л. Цвиттер-ионные С-ст-аддукты на основе 4,6-динитротетразоло1,5-а.пиридина // ХГС. 1992. — № 8. — С. 1146−1147.

51. Русинов Г. Л., П. В. Плеханов, B.JI. Русинов, О. Н. Чупахин, Г. Г. Александров Синтез и кольчато-цепная таутомерия аддуктов 6-нитро-азоло1,5-а.пиримидинов с метилгетероциклами// ЖОрХ. 1998. — Т.34. — № 2. — С.290−297.

52. Тумашев А. А. Реакции конденсированных нитропиримидинов с С-нуклеофилами//Диссертация на. соискание уч. степени кандидата наук, 1989, Свердловск, 169 с.

53. Bifin М.Е.С., Brown D.J., Porter Q.N. A novel route from 4-methoxy-5-nitropyrimidine to 3-amino-4-nitropyrazole and pyrazolo3,4-b.pyrazine< // Tetrahedron Lett. 1967. — № 21. — P. 2029.

54. Senda S., Hirota K., Asoa T. Reaction of 5-nitrouracil derivatives with hudrazine and potassium cianide. // Heterocycles. 1976 — Vol. 4 — P. 1765.

55. Clark J., Curphey V., Heterocyclic studies XXXI. New routes to reduced imidazole, pyrimidine, and pyridopyrimidine derivatives. // J. Chem. Soc. —1974.-№ 5.-P. 184.

56. Мясников А. В. Конденсированные нитроазины. Ароматичность и реакции с С-, О-, №нуклеофилами//Диссертация на соискание уч. степени кандидата наук, 1993, Екатеринбург, 160 с.

57. Плеханов П. В. Превращения азоло7,5-я.пиримидинов, вызванные атакой нуклеофила по незамещенному атому углерода// Диссертация, Еатеринбург, 2005.

58. Русинов B.JI. // Новое в химии азинов. Свердловск. 1985. — С. 27—28.

59. Русинов В. Л., Пиличева Т. П., Чупахин О. Н., и др. Нитроазины 5. Использование реакции Яппа-Клингемана для синтеза нитроазинов // ХГС. — 1986.-№ 5.-С. 662−665.

60. Русинов В. Л., Мясников А. В, Пиличесва Т. П. // Хим. Фарм. Журнал. 1990. -Т. 24. — № 1. — С. 39−40.

61. В. Л. Русинов, Т. Л. Пиличева, А. В. Мясников, Н. А. Клюев, О. Н. Чупахин. Прямое введение остатков азолоазина в резорцин// ХГС. 1986. — № 8. -С.1137.

62. А. В. Мясников, В. Л. Русинов, Т. Л. Пиличева, О. Н. Чупахин, Е. А. Киприанова, А. Д. Гарагуля. Противомикробная активность нитропроизводных азоло1,5-а. пиримидина, и азоло [5,1- с]-[1,2,4]триазина// Хим.фарм. журнал. -1990. № 1.-С. 39¹.

63. F. Terrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group, in Organic Nitro Chemistry Series, VCH Publishers, Inc., New York, 1991, 500 pp.

64. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, H.C.van der Plas. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen, Academic Press, San Diego, N. Y., 1994, 376 pp.

65. M. Makosza and K. Wojciechowski Nucleophilic Substitution of Hydrogen in" Heterocyclic Chemistry//Chem. Rev. -2004. Vol.104. P. 2631−2663.

66. В. Л. Русинов, О. Н. Чупахин Нитроазины. Новосибирск, Наука, 1991.

67. G.L. Rusinov, Е.В. Gorbunov, V.N. Charushin, O.N. Chupakhin An anusual aromatization of dihydropyrimidines facilitated by reduction of the nitro group // J. Tetrahedron Lett. 2007. — Vol.48. — P.5873−5876.

68. P. Gmeiner, Н. Hubner, К. A. Abu Safieh, 1.1. Fasfous, M. M. El-Abadelah, S. S. Sabri and W. Voelter Synthesis and Dopamine Receptor Binding of Some Pyrazolo34':6,7.azepino[5,4,3-cd]indoles// Heterocycles. 2003. — Vol. 60. — № 6. P. 1339−1350.

69. Джулиен П., Мейер Э., Ринти Э., Гетероциклические соединения. Ред. Р. Эльдерфилд. М.: ИИЛ, 1954, 3, 5.

70. Kruse L.I. Synthesis of 4-Substituted Indoles from o-Nitrotoluenes // Heterocycles. -1981.-Vol.16.-P.1119.

71. Macor J.E., Wehner J.M. The use of o-nitroarylacetonitriles as carbon acid participants in the Mitsunobu reaction. // Tetrahedron Lett. 1991. Vol. 32, № 49. -P. 7195−7198.

72. Rudisill D.E., Stille J. К Palladium-catalyzed synthesis of 2-substituted indoles // J. Org. Chem. 1989. — P. 5856.

73. T.V. RajanBabu, B.L. Chenard, M.A. Petti a-Nitroarylation of Ketones and Esters: An Exceptionally Facile Synthesis of Indoles, 2-Indolinones, and Arylacetic Acids// J. Org. Chem. 1986. — Vol. 51. — P. 1704.

74. E.J. Andreassen, J.M. Bakke J. Preparation of 6-Azaoxindole (6-Azaindol-2(3H)-one) and Substituted Derivatives// J. Heterocycl. Chem. 2006. — Vol. 43. — P. 4954.

75. Е. Б. Горбунов, Г. JI. Русинов, Р. И. Ишметова, В. Н. Чарушин, О. Н. Чупахин. Однореакторный синтез пирролоаннелированых пиримидинов на основе аН-аддуктов 6-нитро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидина с а-карбонильными соединениями//ЖОрХ. 2008. № 1. С. 130−134.

76. N. YumiТ. YoshitoН. DaisukeA. MasahiroN. Nagatoshi Formylnitroenamines: Useful building blocks for nitrated pyridones and aminopyridines with functional groups//Org. Biomol. Chem. — 2009. — Vol.7. — P. 325−334.

77. Patent 4 880 926, США. МКИ C07D265/36 «Optical resolution of benzoxazines"/ Toshihiro Fujiwara, Hideaki Tsurumi, Yukio Sato/ Заявлено 14.11.1987; опубликовано 03.08.1989.

78. Atarashi S., Tsurumi H., Fujiwara Т., Hayakawa I. Assymmetric reduction of 7,8-difluoro-3-methyl-2H-l, 4-benzoxazine. Synthesis of a key intermediate of S-(-)ofloxacin (DR-3355)//J. Heterocycl. Chem. 1991. — Vol. 28. -№ 2. -P. 329−331.

79. By J. Hill and G.R. Ramage Benzofurano-oxazines.// J. Chem. Soc. 1967. — P. 783−784.

80. Patent 4 382 892, U.S. МКИ A61K31/535 «Benzoxazine derivatives» /Isao Hayakawa, Tokiyuki Hiramitsu, Yoshiaki Tanaka / Заявлено 02.09.1980; опубликовано 10.05.1983.

81. Патент РФ, положительное решение от 15.06.2011. «Способ получения 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина» /Горбунов Е.Б., Русинов Г. Л., Чарушин В. Н., Лихолобов В. А., Родионов В.А./.