Реакции с генерацией карбаниона в реакционной смеси (реакции с основным катализом)

1. Присоединение синильной кислоты (гидроцианирование).

Синильная кислота обратимо присоединяется к альдегидам и кетонам. Продукты реакции — гидроксинитрилы (цианогидрины); из них можно получать а-гидроксикислоты путем гидролиза цианогруппы.

Нуклеофильной частицей при гидроцианировании является цианид-анион; в растворах синильной кислоты его концентрация мала, т.к. эта кислота лишь слабо диссоциирована; однако при добавлении основания концентрация CN" резко возрастает, и реакция ускоряется:

Образующийся на лимитирующей стадии алкоголят гидроксинитрила превращается в сам гидроксинитрил присоединяя протон от ВН и регенерируя катализатор — В'. В качестве катализаторов используют щелочи или амины.

2. Альдолыю-кротоновая конденсация и родственные реакции. Реакции альдольно-кротоновой конденсации — один из наиболее эффективных подходов к усложнению углеродного скелета. Суть реакций — взаимодействие двух молекул карбонильных соединений, из которых одна играет роль субстрата, а другая — С-нуклеофила (точнее — источника С-нуклеофила):

436 437 438 439.

Здесь формально происходит присоединение одной молекулы карбонильного соединения (436) по карбонильной группе другого соединения (437); присоединение идет за счет связи С-Н в a-положении к карбонильной группе соединения (436). Продукт присоединения (438) — p-гидроксикарбонильное соединение. Это соединение может далее отщеплять молекулу воды с образованием а, р-непредельного карбонильного соединения (439); такое отщепление происходит не всегда. Если реакция останавливается на стадии образования гидроксикарбонильного соединения (438), она называется альдолыюй конденсацией, а если проходит до образования соединения (439) — кротоновой конденсацией.

Соединение (436), которое является источником С-нуклеофила, называют метиленовой компонентой; соединение (437), выполняющее роль субстрата — карбонильной компонентой. Реакции конденсации идут только в присутствии катализаторов; ими обычно являются основания и кислоты; основный катализ применяется чаще. Механизм альдольной конденсации с основным катализом следующий:

Основание отрывает протон от атома углерода в a-положении метиленовой компоненты; как уже упоминалось (стр. 8), связь С-Н в этом положении обладает определенной СН-кислотностью. В результате депротонирования образуется резонансно стабилизированный (амбидентный) анион — сопряженное основание метиленовой компоненты, т. е. генерируется С-нуклеофил. Далее происходит собственно конденсация: нуклеофильная атака сопряженного основания на карбонильную группу второго партнера (скоростьопределяющая стадия), а затем стабилизация образовавшегося алкоголят-аниона (440) путем отрыва протона от ВН. Сопряженное основание, как уже упоминалось (стр. 9), близко по структуре к енолят-аниону, однако атакует карбонильную группу углеродным (мягким) центром, т.к. карбонильная группа -мягкая кислота Льюиса.

В качестве основных катализаторов чаще всего используются щелочи, в случае трудно конденсирующихся кетонов — амиды натрия или калия.

Превращение продукта альдольной конденсации в непредельное карбонильное соединение (продукт кротоновой конденсации) — дегидратация, т. е. реакция элиминирования; она облегчается тем, что продукт кротоновой конденсации — сопряженная структура, выгодная энергетически. В случае ароматических карбонильных соединений, где цепь сопряжения длиннее, конденсацию редко удается остановить на стадии альдольной.

Реакции альдольно-кротоновой конденсации открывают большие возможности для усложнения углеродного скелета, однако во многих случаях для успешного решения синтетических задач необходимо учитывать региоселективность и регионаправленность реакций. Эти вопросы не возникают при самоконденсации альдегидов или симметричных кетонов. Но уже при самоконденсации несимметричных кетонов эти вопросы появляются; в зависимости от того, от какого из двух неравноценных a-положений (аили а'-) отрывается протон, могут образоваться соединения (441) или (442):

При конденсации двух разнь/лгкарбонильных соединений (А и В) число возможных вариантов альдольной конденсации возрастает — в предельном случае до восьми (А+А, А+В, В+А, В+В; если, А и В — несимметричные кетоны, то для каждой пары — по два варианта конденсации).

Во многих подобных случаях реакция альдольной конденсации неселективна — образуются смеси продуктов. Однако известно достаточное число примеров, когда круг вариантов сужается, а в некоторых случаях реакция становится практически полностью региоселективной. Эти случаи поддаются прогнозированию, если учитывать, с одной стороны, электрофильную активность карбонильной группы, с другой, — СН-кислотность a-положения, a также не забывать о пространственном факторе. В самом общем виде: в роли карбонильной компоненты выступает соединение с самой активной (электрофильной) карбонильной группой; в роли метиленовой компоненты — соединение с наибольшей СН-кислотностыо a-положения; при прочих равных условиях образуется наименее пространственно напряженный продукт (продукт с наименьшими по объёму заместителями около бывшего карбонильного атома углерода).

В частности, в приведенном выше примере преимущественно образуется соединение (441), но не (442): во-первых, если R=Alk, группа СН₃ имеет несколько большую СН-кислотность, чем группа CH₂-R; во-вторых, соединение (441) пространственно менее напряжено, чем соединение (442).

Если в реакцию конденсации вводят альдегид и кетон_у то в большинстве случаев карбонильной компонентой является альдегид, т.к. его карбонильная группа более активна, чем карбонильная группа кетона; последний выступает в роли метиленовой компоненты. Если кетон имеет атомы водорода только в одном a-положении, а альдегид не имеет водорода в a-положении, то реакция идет однозначно, потому что альдегид не может конденсироваться сам с собой. В частности, при конденсации ароматического альдегида с ароматическим кетоном образуется единственный продукт кротоновой конденсации — соединение 443 (соединения этого типа часто называют халконами):

При конденсации ароматического альдегида с кетоном, содержащим две группы СН₂ в a-положениях, реакция может идти по одному или по двум осположениям в зависимости от соотношений реагирующих веществ; один из примеров — циклические кетоны (цикланоны):

Остановить реакцию на стадии моноарилиденового производного (444) можно только при большом избытке кетона; в противном случае основным продуктом является диарилиленовое производное (445).

Формальдегид также не имеет атомов водорода в a-положении, поэтому его конденсация с кетонами также не осложняется его самоконденсацией; продукты альдольной конденсации — а-гидроксиметильные (метилольные) производные кетонов (446); при их дегидратации образуются продукты кротоновой конденсации — а-метиленкетоны (447). При избытке формальдегида возможна конденсация кетона с несколькими его молекулами — образование полиметилольных производных (448) и 449):

Здесь также трудно остановить реакцию на стадии конденсации с одной молекулой формальдегида. Лучший способ получения метилен кетонов типа (447) — не «классическая» конденсация, а реакция Манниха (см.ниже).

Реакцию конденсации кетона с альдегидом можно провести по обратной схеме — роль метиленовой компоненты выполняет альдегид, а роль карбонильной — кетон. Для этого приходится использовать обходной путь:

Вначале путемвзаимодействия альдегида с первичным амином получают азометин; при действии на азометин очень сильного основания — диизопропиламида лития (LDA, стр. 71,ч.1) от a-положения к связи C=N отщепляется протон и образуется литиевое производное карбаниона (450); это производное обрабатывают кетоном; по обычной схеме взаимодействия кетонов с металлорганическими соединениями образуется гидроксиимин (451), легко отщепляющий воду с образованием непредельного имина (452); кислотный гидролиз имина регенерирует карбонильную группу и образуется соединение (453) — продукт «обращенной» кротоновой конденсации.