Система внутримозгового гуморального межклеточного контроля

Система внутримозгового гуморального межклеточного контроля

гуморальный межклеточный метаботробный контроль Внутримозговые гуморальные межклеточные взаимодействия представляют собой сложнейшую гамму взаимовлияний, охватывающую как местные гормональные, так и метаботропные факторы. Собственно, части таких влияний мы уже коснулись. Это могут быть медиаторы и модуляторы, которые, наряду с передачей информации, могут опросредовать и некоторые гормональные эффекты (Поленов А.Л., 1993).

Немаловажную роль играют и неорганические вещества (в частности, ионы калия и кальция, модулирующие межсинаптическую передачу и возбуждение в нервных клетках). Важное значение может играть и соотношение нутриентов и метаболитов в непосредственном нейрональном окружении, которое в значительной степени зависит от активности и распределения прилежащих к нейронам клеток и кровеносных сосудов. Многие из этих вопросов рассмотрены в других главах монографии. В данной главе мы рассмотрим непосредственно гуморально-клеточные взаимодействия в плане собственно гормонального контроля развития и функционирования нервной системы.

ЦНС не является исключением из других тканей в отношении местного гормонального контроля, в котором немаловажную, а порой, и ключевую роль играют местные гормональные системы паракринного и аутоткринного контроля. Как и в тканях других систем органов, в ЦНС можно выявить цитокины и их аналоги.

В нервной ткани имеют место и собственные (специфические для нее) факторы роста, наряду с факторами, выявляемыми в других тканевых образованиях. Они играют ключевую роль в нейрогенезе, но имеют значение и в зрелом мозге, поддерживая и регулируя регенераторные процессы, соотношение популяций клеток, апоптоз. Если в начальном онтогенезе нервных клеток благодаря ростовым факторам во многом определяется численность популяций нейронов и нейроглии, то в последующем развитии эти факторы могут иметь значение в ходе прорастания отростков нейронов, скорости и направления дифференцировки клеток.

Во взрослом состоянии факторы роста (их соотношение и распределение) во многом определяют поддержание нормальной жизнедеятельности нейронов, нейроглии и эндотелиоцитов сосудов. При этом каждый нейрон и глиоцит подвергается действию как минимум нескольких ростовых факторов, и их комбинация во многом определяет активность и жизнеспособность указанных клеток. Однако направление воздействия одного и того же фактора весьма специфично для каждой популяции клеток. В частности, для нейронов представляется возможным, что часть факторов, вызывая единые ответы, тем не менее может существенно различаться по активности, что, по-видимому, требует более детального исследования. Имеются существенные отличия во влиянии факторов роста и в зависимости от степени дифференцированности клеток (Di Giovanni S. et al., 2005; Zhang H.-T. et al., 2007). Некоторые авторы объединяют факторы роста, влияющие на нейроны, под условным понятием «нейротрофины». Нейротрофины могут выделятся как самими нейронами, так и их глиальным окружением (Rosenthal A. et al., 1991 Middleton G., Davies A.M., 2001). Их влияние может быть связано с реакцией самой клетки-продуцента гормона или с местными регулирующими влияниями на близлежащие структуры. Может быть и отдаленный характер влияния, в частности, за счет транспортных механизмов гормона через ликвор, межклеточное вещество тканей периферических органов в ПНС и т. д. Вещества, входящие в эту группу, мы частично уже рассматривали. Всех их объединяет способность к регуляции как собственно синаптической передачи, так и долговременных эффектов, существенно изменяющих дальнейшее функционирование как отдельных нервных центров, так и мозга в целом (Mobley W.C. et al., 1985; Bibel M., Barde Y.-A., 2000; Calza L. et al., 2001). Нейротрофины, как полагают, могут играть роль в качестве фактора, поддерживающего деятельность корковых нейронов при деафферентации, предотвращая их апоптотическую активность. Они же лежат в основе способности таламических нейронов к аналогичному влиянию на корковые центры (Allendoerfer K.L. et al., 1994; McAllister A.K. et al., 1996; Lein E.S. et al., 2000).

Нейротрофины выделяются практически во всех нервных центрах и в месте высвобождения могут резко усилить степень развития дендритного дерева нейронов (арборизацию), тем самым существенно активируя объем межклеточных, в том числе и межнейронных коммуникаций. Это может быть существенным механизмом, обеспечивающим пластичность мозга и отдельных его нейронов к изменению функциональной активности, позволяет расширить компенсаторные возможности нервных структур (Blochl A., Thoenen H., 1995; Thoenen H., 1995; Plum L.A. et al., 2001). В ходе внутриутробного развития нейротрофи;

ны могут образовываться клетками, которые в последующем подвергаются контролю того или иного нейрона. Эти вещества диффундируют по направлению к формирующимся отростками нейробласта, связываются с молекулами рецепторов на его поверхности, что приводит к активному росту аксона. Аксон прорастает к контролируемой клетке и взаимодействует с ней (Rosenthal A. et al., 1990; Kolbeck R. et al., 1992). Результатом является точное распределение нервных волокон и контактов в нервной системе.

Выделенным первым и наиболее известным из нейротрофинов является фактор роста нервов (ФРН). Близки к нему по структуре и по функциональным особенностям несколько других нейротрофинов. Наиболее изучены нейротрофины, близкие друг к другу по структуре: фактор роста нервов (ФРН), фактор роста сосудистого эндотелия, выделенный из головного мозга (НФСЭМ), нейротрофин-3 (НТ-3), а также НТ-6 и НТ4/5 (у разных видов просто НТ-4 или НТ-5) (Поленов А.Л., 1993). Показана их потенцирующая роль в прорастании отростков нейронов, миелинизации нервных волокон и в ходе посттравматической регенерации, предотвращении атрофии нейронов (Thoenen H. et al., 1995; Lewin G.R., Barde Y.A., 1996; Kobayashi N.R. et al., 1997; Scarisbrick I.A. еt al., 1999).

ФРН представляет собой полипептид, который модулирует дифференцировку нейронов, их выживание при разнообразных повреждениях (Levi-Montalcini R., Angeletti P.U., 1968; Allen S., Dawbarn D., 2006). Основными мишенями для ФРН, первого обнаруженного нейротрофина, являются холинергические нейроны переднего мозга, играющие значительную роль в таких функциях ЦНС, как внимание, обучение, память; холинергические нейроны полосатого тела, вовлеченные в контроль движения (Martinez H.J. et al., 1985; Mobley W.C. et al., 1985); большинство нейронов симпатической нервной системы. В то же время этот фактор играет роль в образовании ангиогенных и вазоактивных факторов (Meakin S.O., Shooter E.M. 1992). ФРН рассматривается как ключевой в поддержании жизнедеятельности чувствительных и симпатических нейронов ПНС, тем самым указывая на его важное значение в первую очередь на периферии (Hempstead B., 2006). Но в то же время показано, что он и состояние рецепторов к нему могут значимо изменяться в продромальном периоде болезни Альцгеймера (Counts S., Mufson E., 2005).

НФСЭМ, как и предыдущий фактор, имеет существенное значение в поддержании жизнедеятельности нейронов, межсинаптической передачи в ЦНС и ПНС (Gцtz R., et al., 1992). Выявленными мишенями для НФСЭМ являются дофаминергические нейроны черной субстанции, холинергические нейроны переднего мозга, серотонинергические нейроны коры, ГАМК-ергические нейроны стриатума, гранулярные нейроны мозжечка; мотонейроны, нейроны ресничного ганглия; нейроны спинномозговых узлов; периферические чувствительные нейроны (Alderson R.F. et al., 1990, Segal R.A. et al., 1992). В ЦНС показана его активность по отношению к нервным клеткам гиппокампа, коре и подкорковым центрам больших полушарий (Acheson A. et al., 1995; Carmignoto G. et al., 1997; Huang E.J., Reichardt L.F., 2001). Небезинтересными представляются данные о роли этого фактора в усилении интеллектуальной деятельности и активации мнестических процессов (Yamada K., Nabeshima T., 2003; Bekinschtein P. et al., 2008). Нарушение образования НФСЭМ в постнатальном онтогенезе сопровождается нарушением развития нейронных ансамблей ЦНС (Ernfors P. et al., 1995). С недостатком НФСЭМ связывают значительное число нейропсихических заболеваний, в том числе депрессивные и шизофренические расстройства, болезни Гентингтона и Альцгеймера, неврогенную анорексию (Strand A.D. et al., 2007). В то же время длительный стресс, сопровождающийся высоким уровнем кортикостерона, может вести к снижению уровня НФСЭМ. Со снижением уровня данного нейротрофина связывают развитее атрофии гиппокампа и других лимбических образований мозга. Аналогичные изменения обнаруживаются и при депрессивных расстройствах (Russo-Neustadt A.A., 2000; WarnerSchmidt J.L., Duman R.S., 2006).

НТ-3 является важным фактором, контролирующим нейрогенез и поддержание жизнедеятельности нервных клеток. В частности, он является важным для формирования механосорных экстерои проприорецепторных нейронов (Klein R. et al., 1994; Tessarollo L. et al., 1994, 1995; Sayers N.M. et al., 2003). НТ-3 обладает митогенной активностью для клеток нервного гребня в культуре ткани (Kalcheim C. et al, 1992). Влияние НТ-3 на нейрогенез симпатических нейронов происходит параллельно ФРН, и их активность проявляется более активно в различные сроки развития и влияет на различные элементы поддержания жизнедеятельности этих развивающихся нервных клеток (Daniel Belliveau J. et al., 1997; Damon D.H., 2008).

Дополнительные микроинъекции НТ-4/5 в зрительную кору котят в критический период при амблиопии предотвращали апоптотическую активность нейронов в острой фазе реакций на денервацию (Deda C. Gillespie et al., 2000). Аналогичные эффекты вызывает НТ-4/5 в двигательных нейронах ядра лицевого нерва у новорожденных крысят (Vincent A.M. et al., 2007).

У более примитивных животных обнаруживаются нейротрофины, которые по строению и функции аналогичны указанным выше. В частности, это аналоги нейротрофин-6 (НТ-6) и нейротрофин-7 (НТ-7), которые оказывают близкие эффекты (Li X. et al., 1997; June I., Lai K.O. et al. 1998; Nilsson A.S. et al., 1998).

Зрелые активные формы нейротрофинов представляют собой стабильные нековалентно связанные гомодимеры с молекулярной массой около 28 кДа (Bothwell M.A. et al., 1977; McDonald N.Q. et al., 1991; Narhi L.O. et al., 1993). Гидрофобные взаимодействия между мономерами через высококонсервативные остатки во всех нейротрофинах предполагают возможность формирования гетеродимеров (McDonald N.Q. et al., 1993; Kolbeck R. et al., 1994).

Однако все более очевидно, что ограничить нейротрофины лишь собственно семейством факторов роста нервов было бы не совсем корректно. Как уже было показано в предыдущих главах, роль нейротрофических факторов играют самые разнообразные биологически активные вещества, образуемые нейроглией, кровеносными сосудами. Они могут как избирательно влиять на отдельные группы нейронов, так и не иметь столь специфической функции. По всей вероятности, это связано с тем, что в нейронах и окружающих их глиоцитах и сосудах имеются рецепторы и механизмы внутриклеточных посредников к этим факторам (Segal R.A. et al., 1992; Binder D.K., Scharfman H.E., 2004). Влияние этих факторов может быть и не столь существенным по сравнению с действием собственно нейротрофинов, которые гораздо более эффективно оказывают свои влияния на мозговые центры. Однако сочетание всей гаммы факторов может стать определяющим как в пластических особенностях различных нервных центров, так и в детерминации плейоморфизма нейронов, даже в пределах близлежащих зон ядерного центра в онтогенезе.

Примеры биологически активных веществ разнообразны. Так, введение в гиппокамп и дорзальные зоны полосатого тела фактора роста тромбоцитов позитивно влияет на последующие процессы обучения, что связывают с его влиянием на активность NMDA-рецептора в этих областях мозга (Teather L.A. et al., 2001). После аксотомии в ядрах лицевого нерва крысы с 3-х по 7-е сутки значительно увеличиваются уровни инсулиноподобного фактора роста 1-го и 2-го типов и рецепторов к нему на реактивных перинейральных астроцитах. Рецепторы к ним локализовались также на нейронах, которые реагировали на этот фактор активацией регенераторных процессов (Gehrmann J. et al., 1994). Инсулин, ИФР-1 и ИФР-2 способствуют выживанию и стимулируют рост центральных и периферических холинергических и дофаминергических нейронов в культуре (Recio-Pinto E. et al., 1986; Nissley P., Lopaczynski Y., 1991). ИФ1 предотвращает включение программы клеточной смерти и оказывает защитное действие в стрессовых ситуациях (Matteus C.C. et al., 1997). В ранние пренатальные сроки развития в головном мозге млекопитающих выделяется большое количество ИФР-1 и ИФР-2, контролирующих процессы созревания и апоптоза. Их концентрация в зрелом головном мозге лимитируется (Bondy С.А., 1991). Эпидермальный фактор роста усиливает процессы пролиферации, предотвращая апоптозы, препятствует формированию колоний нейробластов (Nagane V. et al., 1996).

Активация процессов созревания нейронов и глиальных комплексов принадлежит факторам роста фибробластов (Bsoumligler O. et al., 1995). ФРФ-2 в нервной системе действует как медиатор клеточного роста и пролиферации. Доказана способность в раннем онтогенезе выделять и специфически воспринимать этот фактор астроцитами (Stachowiak M.K. et al., 1997). Основной фактор роста фибробластов действует на астроциты, но не на нейроны гипоталамуса, а через созревание астроцитов индуцирует морфологическую дифференцировку нейронов (Pertavski R.E. et al., 1991). По мнению других авторов, ФРФ2 и ЭФР способны стимулировать предшественники нейронов в развивающейся ЦНС. На культуре тканей мозга 17-суточных зародышей мышей показано, что ФРФ-2 стимулирует как предшественники нейронов, так и астроцитов. Он коммитирует глиальные предшественники, тогда как эпидермальный фактор роста только глиобласты (Kilpatrick T.J., 1995).

В мозге существует четкая сигнализация между системами нейронов и астроцитов (Межибровская Н.А., 1987; Haydon P.G., 2000). Так, показано, что в ответ на выделение в нейронах глютамата наблюдается повышение концентрации внутриклеточного содержания Ca2+ (Porter J.T., McCarthy K.D., 1996). Астроциты реагируют на эти изменения и могут передавать сигналы, закодированные в форме специфических частот, от нейронов до кровеносных сосудов. Это может иметь немаловажное значение в формировании внесинаптической, так называемой объемной передачи сигнала (Самойлов М.О., Мокрушин А. А., 1999). С помощью иммуногистохимических и цитофизиологических методов показана роль астроцитов в развитии физиологической гиперемии при возбуждении нейронов (Zonta M., 2003), которые указывают на выделение последними биологически активных факторов, непосредственно влияющих на проницаемость и степень расширения сосудов мозга.

Одним из важных факторов при повреждении, обладающим модулирующим внесинаптическим влиянием на нейроны, является оксид азота. Известна способность к его образованию как нейронами, так и астроцитами и эндотелиоцитами. Оксид азота, таким образом, является важным местным регулирующим фактором. NO выполняет многочисленные физиологические функции, в числе которых имеется контроль над степенью расширения сосудов, развитием нейронов и активностью синапсов (Шаповал Л.Н., Сагач В. Ф., 2002; Moncada S. et al., 1991). Известны три формы NO-синтазы. Одна из них является специфичной для эндотелия, вторая характерна для нейронов, а третья приписывается нейроглие (Смолина И.В. и др., 2005). Показано, что оксид азота играет роль в активации ангиогенеза и развитии системы кровеносных сосудов (Осадчий Л.И. и др., 2005; Ferrara N., 2001; Gariano R.F., 2003). В интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота (Грибкова И.В. и др., 2002). Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды (Регирер С.А., Шадрина Н. Х., 2004).

Цитокины являются разнообразными факторами, оказывающими существенные влияния на различные стороны жизнедеятельности клеток. Большинство цитокинов являются низкомолекулярными пептидами или гликопротеинами, которые диффундируют в структурах межклеточного вещества. Некоторые из них могут быть белками, непосредственно встроенными в мембрану клетки, как фактор некроза опухолей (ФНО) (Charo I.F., Ransohoff R.M., 2006). Многие цитокины выделяются лейкоцитами и их производными (макрофагами), которые транзиторно выделяют эти биологически активные вещества, активируя регенераторные процессы, возникающие при повреждениях. Аналогичная активность выявляется в ЦНС астроцитами и микроглиоцитами. Важная роль принадлежит группе цитокинов, называемой хемокинами, которые являются хемотаксическим цитокинами (Bajetto A. et al., 1999). Наряду с контролем воспалительного ответа, хемокины могут выделяться и вне этого процесса астроцитами, олигодендроцитами и самими нейронами, участвуя в процессах формирования и функционирования тканевых структур мозга. Хемокины — весьма многочисленная группа веществ, охватывающая более 50 молекул (Yamasu K. et al., 1989; Biber K. 2002; Cartier L. et al., 2005; Allen S.J., et al., 2007).

ИЛ-1 является фактором, влияющим на дифференцировку астроцитов, однако рецепторы к нему имеются также на развивающейся микроглие и олигодендроглие (Gillard S.E. et al., 2002; Vela J.M. et al., 2002). Отсутствие ИЛ-1 нарушает процессы ремиелинизации нервных волокон при повреждении (Mason J.L. et al., 2001). Выявлена способность ИЛ-6 стимулировать гипертрофию астроцитов с развитием глиоза при повреждениях мозга. Он же оказывает протекторные эффекты на выживание нейронов и олигодендроцитов (Balasingam V. et al., 1994; Swartz K.R. et al., 2001; Pizzi M. et al., 2004).

Интерферон-г (ИНФ-г) является важным цитокином, участвующим в контроле процессов демиелинизации в ЦНС. При этом в пренатальном онтогенезе интерферон в малых концентрациях обладает способностью предотвращать уменьшение миелинизации ткани при повреждении. Эти факторы могут быть связаны со способностью ИНФ-г контролировать выведение на поверхность молекул МНС-I класса олигодендроцитами и МНС-II класса — антигенпредставляющими кетками. Вероятно, ИНФ-г может также участвовать в регуляции скорости дифференцировки миелинобразующих клеток (Massa P.T., et al., 1993; Agresti C. et al., 1996; Corbin J.G. et al., 1996; Baerwald K.D., Popko B., 1998; Gao X. et al., 2000; Chew L.J. et al., 2005).

Одной из серьезных проблем современной неврологии является ДЦП. ДЦП при патоморфологическом исследовании проявляется в уменьшении объема белого вещества мозга в сочетании с расширением его желудочков и очаговыми повреждениями серого вещества (Volpe J., 2001; Schmitz Th., Chew L.-J., 2008). Эти повреждения чаще всего связывают с внутриутробным и родовым нарушением газообмена острого или хронического характера, а также врожденными воспалительными процессами инфекционной и неинфекционной природы (Vaccarino F.M., Ment L.R., 2004).

На роль иммунного конфликта в этой группе повреждений указывает динамика провоспалительных цитокинов в мозговой паренхиме и цереброспинальной жидкости, выявленная у младенцев с подозрением на повреждение мозга (Yoon B.H., 1996, 2000; Wu Y., 2002; Dammann O., Leviton A., 2004; Hansen-Pupp I., 2005). Роль цитокинов при острой или хронической ишемии и гипоксии во многом обусловлена их способностью к активации иммунологического ответа, возникающего в ответ на повреждение с нарушением ГЭБ, и возможностью миграции иммуннокомпетентных клеток-эффекторов в зону поврежденной паренхимы мозга и накоплением антигенных комплексов (Vila N. et al., 2000; Cvetkovic J.T. et al., 2005; Shenhar-Tsarfaty S. et al., 2007). Следовательно, изменения этих веществ имеют определенное клиническое значение, указывая на объем повреждения и степень иммунологического ответа на него. В ходе заболевания эти же показатели могут служить основанием для предположения о его динамике (Suzuki S. et al., 2000; Rezaie P., Dean A., 2002; Slevin M. et al., 2008).

Цитокины играют большую роль и при эндогенных психозах, например при шизофрении, а также старческом слабоумии, рассеянном склерозе, что указывает на иммунновоспалительный компонент этих заболеваний в сочетании с процессами демиелинизации и гибели нейронов (Lublin F.D., Reingold S.C., 1996; Galetta S.L. et al., 2002; Garver D.L. et al., 2003; Miller D.H. et al., 2003; Schrijver H.M. et al., 2004; Zhu T. et al., 2004; Barbui C. et al., 2007; Andreone N. et al., 2007; Mines et al., 2007; Regenold W.T. et al., 2007).

Таким образом, рассмотренные в данной и предыдущих главах биологически активные вещества обладают высокой регуляторной активностью в структурно-функциональной организации нервных центров. Наряду с метаботропными взаимодействиями, эти факторы могут существенно модулировать проапоптотическую и антиапоптотическую активность, скорость и степень регенерации, направление прорастания отростков и дифференцировки нейронов, оказывать регионарные и общие внесинаптические модулирующие эффекты на нейроциты и их глиально-сосудистое окружение. Роль играет не только, а вероятнее всего, и не столько один из факторов, а их сочетание и взаимодействие. Некоторые различия в распределении этих факторов могут вести к регионарному и локальному гетеротипизму ответов нервных структур, выражающихся в разнообразии как общебиологических, так и специфических реакций.