Влияние гена HLA DRB1*04 на возникновение и течение ревматоидного артрита

ВЛИЯНИЕ ГЕНА HLA DRB1*04 НА ВОЗНИКНОВЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

H.В. Девальд, E.A. Ходус, T.A. Суслова, A.Л. Бурмистрова Ревматоидный артрит (PA) представляет собой хроническое воспалительное заболевание с прогрессирующим течением, симметричным поражением суставов и внесуставными проявлениями, относящееся к органоспецифическим (системным) формам аутоиммунной патологии.

Считается, что PA поражено 0,5−1% большей части мировой популяции. Заболевание рано приводит к инвалидизации больных и остается одной из центральных проблем ревматологии.

Основу патогенеза PA составляют сочетанные сдвиги в составе клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Развитие аутоиммунитета при PA сопровождается нарушением процессов распознавания антител собственных тканей и развитием иммунопатологических реакций. Выраженность данных реакций во многом определяется эффективностью межклеточного взаимодействия, опосредованной молекулой главного комплекса гистосовместимости (HLA) и рецепторов Т-клеток, которые распознают комплекс HLA-презентирующий антиген.

В последние годы достигнут значительный прогресс в разработке технологий и средств иммунодиагностики, позволяющий проводить генотипирование больных PA. В основном проводится исследование генов HLA 2 класса. Основу ассоциативности между локусами HLA 2 класса и особенностями течения PA составляет аллель HLA DRBl (в частности, ген HLA DRB1*04, расположенный на 6-й хромосоме). Ген кодирует определенную последовательность аминокислот, находящуюся в 70−74 позициях DR-цепи, называемую общим эпитопом-SE (shared epitope), оказывающим заметное влияние на клиническую картину PA и степень его тяжести.

Целью работы явилось выявление ассоциации между наличием гена HLA DRB1*04, возникновением и тяжестью течения PA.

Материалы и методы. В исследование были включены 74 больных PA (59 женщин и 15 мужчин, в возрасте от 12 до 67 лет; средний возраст 37 лет) с достоверным диагнозом ревматоидного артрита, установленного по критериям Американской ревматологической ассоциации. Обязательным условием отбора было отсутствие у пациентов другой аутоиммунной патологии. Больных отбирали в больницах Челябинска вне зависимости от стадии и клинических вариантов заболевания. В качестве группы контроля использовали показатели 102 практически здоровых людей. Среди 74 обследованных больных PA активность процесса 0−1-й степени установлена у 25 человек, 2−3-й степени — у 49. 59 больных были положительными по ревматоидному фактору (РФ), 15 — отрицательными. У большинства больных отмечалось медленнопрогрессирующее течение заболевания. По клинико-анатомической форме у всех больных PA протекал по типу полиартрита.

Исследование иммунологического статуса пациентов проводили на базе лаборатории иммуногенетического типирования Челябинской областной станции переливания крови методом полимеразной цепной реакции. Статистическая обработка: достоверность различий определяли при помощи принятого в иммуногенетике вычисления X2 различия считались достоверными при X2 ~ 3,7.

Результаты. В целом в группе больных PA отмечено значительное повышение экспрессии гена HLA DRBl *04 по сравнению с группой контроля (55% и 16% соответственно), X2 = 31, что указывает на достоверность данных. При проведении исследования также обнаружена взаимосвязь между наличием гена HLA DRB1*04 и степенно активности заболевания: у больных с низкой степенью активности процесса (0−1-я) ген встречался в 34% случаев, тогда как у больных с высокой степенью активности (2−3-я) ген HLA DRBl* 04 был выявлен в 66% случаев, X2 при этом был равен 0,03 (низкий показатель достоверности различий в нашем случае может, быть связан с малой величиной выборки). Помимо перечисленных выше ассоциаций между наличием гена HLA DRBP 04 и течением PA также отмечается влияние экспрессии данного гена на иммунологический вариант заболевания. У больных положительных по РФ этот ген был обнаружен в 89% случаев, а у больных отрицательных по РФ — всего в 11% случаев. Несмотря на большие различия по частоте экспрессии гена у серопозитивных и серонегативных больных, величина f оказалась равной всего 1,4, что также может быть связано с недостаточной величиной выборки.

Таким образом, больные с наличием гена HLA DRB 1*04 имели более тяжелое течение заболевания: отмечалась более высокая степень активности процесса, большинство больных были положительны по РФ (серопозитивность по РФ предполагает, как правило, более тяжелые клинические проявления PA, чем у больных, негативных по РФ).

Обсуждение. В результате проведенного нами исследования были получены данные об ассоциации PA с аллелями DRBl локуса HLA 2 класса, соответствующих HLA DRB1*04 группе аллелей, что согласуется с данными многих авторов, занимающихся особенностями иммуногенетики PA. Однако и по литературным данным ясно, что такие утверждения не универсальны и некоторые аллели HLA DRB1*04 (*0402, *0403) не ассоциируются с PA. Возможно, что у обследованных нами здоровых доноров встречались именно эти аллели гена.

Следовательно, по проведенному нами исследованию мы можем оценить лишь общее влияние экспрессии гена HLA DRBl *04 на возникновение и течение PA, без оценки влияния конкретных аллелей. Однако даже эта работа свидетельствует о том, что ген HLA DRB1*04 предрасполагает к развитию PA и является маркером тяжести этого заболевания.

ревматоидный артрит ген иммунодиагностика.

• 1. Бурмистрова A.Л. Иммуногенетический анализ башкирской этнической группы южно-уральского региона и ассоциация генов HLAI и II классов с ревматоидным артритом у башкир / А. Л. Бурмистрова, И. В. Девальд, Т. А. Суслова [и др.] // Иммунология. 2005. № 2.
• 2. Сигидин Я. А. Диффузные болезни соединительной ткани / Я. А. Сигидин, H.Г. Гусева, М. М. Иванова. М., 2004.
• 3. Сучков С. В. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и ее место в клинической практике / А. Н. Хитров, Т. Е. Шумова. Терапевт, архив. 2004. Т. 76, Na 12. С. 3−87.
• 4. Harney S. Genetic epidemiology of rheumatoid arthritis / S. Harney, B.P. Wordsworth // Tissue antigens. 2002. Vol. 60. P. 465−473.
• 5. Silman A.J. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis / A.J. Silman5 J.E. Pearson // Arthr. Res. 2000. Vol. 4, P. 265−272.