Обеспечение качества лекарственных средств

Эти органы разрабатывают и утверждают правила, по которым испытывают и регистрируют новые лекарства. В разных странах эти правила имеют свои особенности, но везде во главе угла — необходимость доказать безопасность и эффективность препаратов, а также возможность контроля его качества. В конце концов, если мы хотим иметь эффективное и безопасное лекарство, то весь его путь от пробирки до домашней аптечки должен проследить кто-то напрямую не заинтересованный в его производстве и продаже. Провизор обеспечивает население и лечебно — профилатические учреждения лекарственными средствами и другими товарами медицинского назначения. Обеспечивает надлежащую фармацевтическую опеку больных при отпуске безрецептурных лекарственных препаратов. Изготавливает и контролирует качество лекарственных средств и полуфабрикатов. Провизор-аналитик осуществляет качественный и количественный анализ лекарственных средств промышленного и аптечного производства с учетом требований нормативно-технической документации.

Проводит внутриаптечную заготовку, распределяет работу между фасовальщиками, принимает расфасованную продукцию. Отпускает лекарства и контролирует правильность оформления прописей для индивидуального производства лекарств. Ведет текущую и отчетную документацию. Проводит целевое фармацевтическое исследование аптек, других учреждений с целью оценки состояния контроля качества лекарственных средств при их изготовлении, транспортировке, хранении и отпуске.

5.2 Экспресс-анализ лекарственных форм. Необходимость внутриаптечного контроля обусловлена высокими требованиями к качеству лекарственных форм, изготавливаемых в аптеках. Поскольку изготовление лекарств в аптеках ограничивается сжатыми сроками, оценку их качества осуществляют экспресс — методами. Основные требования, предъявляемые к экспресс-анализу, — расход минимальных количеств лекарственных форм, простота и быстрота выполнения, достаточная точность и возможность проведения анализа без изъятия приготовленного лекарства. В настоящее время в аптеках широко используют различные методы как качественного, так и количественного экспрессанализа. Для этого применяют различные химические и физико-химические методы. Качественный экспресс-анализ

Анализ растворов и порошков выполняют без предварительного выделения лекарственных веществ, когда наполнители не мешают выполнению качественных реакций. Для выделения лекарственного вещества из таблеток, драже, мазей, суппозиториев достаточно перемешивания или растирания с растворителем. Для выполнения качественного экспресс — анализа используют цветные или осадочные химические реакции на соответствующие катионы, анионы неорганических или функциональные группы органических веществ. Анализ выполняют капельным методом, при котором расходуется от 0,001 — 0,01 г порошка или 1−5 капель жидкости. Для качественного экспресс — анализа настоек, экстрактов, настоев и отваров может быть применено сочетание адсорбционной хроматографии и люминесцентного анализа. Стабильность как фактор качества лекарственных средств

Стабильность лекарственного вещества и его качество тесно связаны между собой. Исследование стабильности лекарств в зависимости от различных факторов установления оптимальных сроков годности лекарственных веществ — одна из важнейших проблем, решением которой занимаются специалисты различных областей фармации. Термином «стабильность» обозначают устойчивость данного лекарства. Критерием стабильности служит изменение качества лекарственного вещества. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в лекарстве подтверждает его не стабильность. Как правило, уменьшение количества вещества на 10% не должно происходить в течение 3−4 лет в готовых лекарственных формах и в течение 3х месяцев в лекарствах, приготавливаемых в условиях аптеки. По истечении срока годности препарат не может быть использован без переконтроля качества и соответствующего изменения установленного срока годности. Существует определённая взаимосвязь между понятием срок годности, имеющим временной смысл, и понятием стабильность, обусловливающим качество лекарства (его устойчивость).

Между стабильностью лекарственного вещества и его фармакологической активностью также существует определённая зависимость. Разложение лекарственного вещества можно установить по внешнему виду. Однако при этом образование продуктов разложения не всегда сопровождается заметным снижением фармакологической активности. Это объясняется тем, что внешние изменения могут быть вызваны разложением незначительного количества лекарственного вещества с образованием нетоксичных или индифферентных продуктов разложения. Нормативно — техническая документация допускает определённое количество таких примесей в лекарственных веществах. Иногда внешний вид лекарственного средства изменений не претерпевает, а при химическом исследовании обнаруживаются примеси продуктов разложения, отличающиеся токсичностью или иной направленностью фармакологического действия. Контроль наличия таких примесей строго регламентирован НТД.

5.3 Результаты качественных реакций на основные группы биологически активных веществ гомеопатических препаратов Arnica и CalendulaХроматографическое обнаружение биологически активных веществ в гомеопатических препаратах Arnica и Calendula проводили методом хроматографии на бумаге «FitrakFN -6». Способы хроматографирования — восходящий и круговой. При этом использовали системы растворителей:

А. н-бутанол — уксусная кислота — вода (4:1:2) — для разделения фенольных соединений и аминокислот; Б. 15% уксусная кислота — для определения состава фенольных соединений. Хроматографирование проводили в присутствии «свидетелей»; Длина пробега составляла 27 см при восходящем способе хроматографирования и 5,5 см — при круговом. Хроматограммы высушивали и исследовали в дневном свете и УФ-свете до и после проявления парами амиака, 10% водно-спиртовым раствором гидроксида калия-системы растворителей, А и Б и 0,2% спиртовым раствором нингидрина с последующим выдерживанием в течение 15 мин при 100−105 С — система растворителей А. Результаты хроматографирования приведены в таб.

2,3 и 4. Хроматографическое исследование химического состава данных препаратов в тонком слое сорбента проводили с использованием пластинок «SilufolUV- 254» восходящим способом в системах растворителей:

А. н — бутанол — уксусная кислота — вода (4:1:2) — исследование состава фенольных соединений;

В. изопропанол — вода — хлороформ (30:10:5) — подтверждение присутствия сапонинов;

Г. хлороформ — ацетон (9:1) — разделение каротиноидных фракций;

Д. спирт — вода (95:5), Е. Изопропанол — уксусная кислота — вода (4:2:1), Ж. Изопропанол — аммиак — вода (10:1:1) — изучение аминокислотного состава. Хроматограммы высушивали на воздухе, наблюдали в УФ — свете без проявления и при обработке парами аммиака, 10% водно-спиртовым раствором гидроксида калия (система растворителей А); 0,2% спиртовым раствором нингидрина при выдерживании в сушильном шкафу при 100−105 С в течение 15 мин (системы растворителей А, Д, Е, Ж); парами йода и спиртовым раствором фосфорно-вольфрамовой кислоты (система растворителей В); парами йода и спиртовым раствором фосфорно-молибденовой кислоты (система растворителей Г). Кроме того, было проведено небольшое биофармацев-тическое исследование мазей методами диализа через целлофановую мембрану и диффузии в ангар. Скорость высвобождения контролировали качественной реакцией по степени окраски, которую давали фенольные соединения с раствором хлорида окисного железа. 5.4 Результаты исследований и их обсуждение

Проведённый анализ специальной и научно-популярной литературы позволяет говорить о том, что фармакологическая активность лекарственных препаратов и арники горной и календулы лекарственной обусловлена наличием таких групп природных веществ, как тритерпеновые и стероидные сапонины, каротиноиды, флавоноиды, кумарины, фенолкарбоновые кислоты и др. С помощью качественных реакций подтверждено наличие таких веществ: флавоноиды и каротиноиды — обнаружены во всех исследуемых препаратах; сапонины подтверждены во всех объектах исследования, за исключением дилюции х4. Для более чётких результатов результатов все объекты, начиная со второго десятичного разведения, рекомендуется сгущать при помощи упаривания на водяной бане. Среди используемых методов хроматографического обнаружения соединений фенольного характера наиболее чёткую картину разделения даёт метод восходящей хроматографии на бумаге в системах Аи Б — так обнаружено от 6 до 10 веществ в тинктуреArnica х1 и от 8 до 10 — в тинктуре Calendula х1. Эта группа биологически активных веществ достоверно проявлялась в гомеопатических препаратах до второго десятичного разведения, что позволяет говорить о присутствии хорогеновой кислоты, скополетина, эскулетина и изокверцитрина в препаратах Calendula и астрагалина, изокверцитрина, скополетина и хорогеновой кислоты — в препаратах Arnica; в более высоких разведениях результаты были недостаточно чёткими для определения значений R1. Круговое хроматографирование фенольных соединений в системе 15% уксусная кислота значительно сокращает время исследования (до 25 минут), но при этом не даёт полного разделения фенольных соединений — в тинктурах х1 обнаруживалось от 3 до 5 пятен (что объясняется небольшой длиной пробега), и сопоставление этих данных значениями для образцов не представлялось возможным. Тем не менее проявление в УФ — свете интенсивно окрашенных в жёлтый, бирюзовый, фиолетовый и бурый цвета пятен с определённым расстоянием от точки старта может считаться подтверждением наличия широкого спектра флавоноидов, кумаринов и фенолкарбоновых кислот. Наиболее чёткое разделение аминокислотного состава происходило при хроматографировании методом восходящей хроматографии в системе растворителей, А и методом ТСХ в системе растворителей Д. По значениям R1и окраске пятен предварительно обнаружены орнитин, аспарагин, аланин, триптофан, — фенилаланин, цистин, метионин — в препаратах Arnica и гистин, орнитин, аланин, норвалин, — фенилаанин — в препаратах Calendula. Методом хроматографии в тонком слое сорбента обнаружены каротиноиды (в виде сине-зелёных пятен) — от 11 веществ в баисных препаратах до 4 веществ в разведении х4 и сапонины (в виде тёмно-зелёных пятен) — от 6 веществ в тинктурах х1 до 4 веществ в дилюции х4. Сравнение биофарамацевтических показателей для 10% мази на вазелин-ланолиновой основе и таких же мазей на полиэтиленоксидной и эмульсионной основах показывает, что при использовании гидрофильной мазевой основы высвобождение лекарственного вещества выше. Поэтому возможно уменьшение концентрации настойки в мази в случае применения полиэтиленоксидной основы, а также расширение ассортимента основ в сравнении с используемым в аптеках на данный момент. Оценка результатов количественного определения, растворения и распадаемости тестовых образцов таблеток парацетамола. Результатыопределения содержания парацетамола в ТО таблеток парацетамола методом спектрофотометрии. Поскольку различие значений средней массы таблеток, полученных разными участниками, превышало или было близким к предложенному интервалу допустимого отклонения от приписного значения содержания парацетамола в таблетках, оценку результатов определения содержания парацетамола в ТО таблеток проводили в перерасчёте на 1 г таблеточной массы. Приписное значение содержания парацетамола в тестовых образцах таблеток парацетамола 325 мг составляло: для таблеток с. 21 203 производства ООО «Фармак» — 0,9198 г/г;для таблеток с. 551 203 производства ООО «Концерн «Стирол» — 0,9194 г/гУчитывая сложность пробоподготовки растворов ТО и ФСО (двойное разведение) и уровень спектрофотометров принято решение расширить пределы допустимого отклонения результатов до значения +3,2% от приписного значения. Поэтому оценку результатовосуществляли следующим образом:

результаты, для которых отклонения от приписного значения по абсолютному значению были меньше или равнялись 1,6% считались удовлетворительными;

результаты, для которых отклонения от прописного значения по абсолютному значению были больше 1,6%, но меньше 3,2% считались сомнительными;

результаты, для которых отклонения по абсолютному значению были больше или равнялись 3,2% считались неудовлетворительными. Полученные результаты всех лабораторий-участниц приведены на рисунках 1,2.Удовлетворительные результаты получил 21 провизор (35,6%) по ТО таблеток парацетамола 325 мг с. 21 203 производства ООО «Фармак» и 13 (22,4%) по ТО таблеток парацетамола с. 551 203 производства ООО «Концерн"Стирол». Сомнительные результаты получили 31 фармацевт (52,5%) по ТО таблеток парацетамола 325 мг с. 21 203 производства ООО «Фармак» и 39 (67,2%) по ТО таблеток парацетамола с. 551 203 производства ООО «Концерн Стирол». Результаты 7-ми (11,9%) и 6-ти (10,3%) фармацевтов по ТО таблеток парацетамола производства ООО «Фармак» и ООО «Концерн «Стирол», соответственно, были неудовлетворительными. Анализ отчётов участников показал, что основными источниками ошибок при определении содержания парацетамола в ТО таблеток могли быть: 1. Ошибки при взятии навесок, разведения и приготовления растворов. Методика, которая использовалась, предусматривала двойное разведение обраца, так и раствора стандарта, для чего были необходимы для приготовления каждого раствора три мерных колбы и две пипетки. Поэтому ненадлежащее качество мерной посуды, точность отбора аликвоты и доведения до метки могло вносить существенный вклад в общую неопределённость анализа.

2. Ошибка прибора при установлении значения оптической плотности.

3.Приборы большинства фармацевтов, которые принимали участие в анализе не позволяли проводить измерения оптической плотности с надлежащей точностью, что могло привести к значительной погрешности при определении.

4. У 6,9% участников кюветная разница превышала рекомендованную ЕФ величину 0,005. Если её не учитывать при расчётах, то возможна погрешность определения как удельного показателя поглощения, так и конечного результата.

5. Большое количество заниженных результатов может свидетельствовать о надлежащем экстрагировании действующего вещества из таблеточной массы, причиной которого может быть недостаточно тщательное перемешивание, несоблюдение времени перемешивания и др. Заключение

Обеспечение качества лекарственных препаратов, осуществляемое посредством соблюдения правил надлежащей практики, представляет собой процесс, охватывающий все этапы жизненного цикла препарата, в том числе этап разработки, включающий доклинические и клинические исследования. Контроль проведения клинических исследований лекарственных препаратов направлен на оценку соблюдения правил клинической практики при проведении указанных исследований и, в конечном итоге, на обеспечение качества поступающего в обращение лекарственного препарата в части соответствия профиля его безопасности и эффективности характеристикам, определенным в инструкции по медицинскому применению. Контроль проведения клинических исследований и соблюдения правил клинической практики является одним из приоритетных направлений деятельности Росздравнадзора.

Список литературы

Журнал «Провизор» № 9, 2005 г. Журнал «Фармацевт — практик» апрель 2003 г. Гацура В. В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ.

М.: Медицина, 2000 г. Еженедельник «Аптека» № 42, 2004 г. Еженедельник «Аптека» № 22, 2005 г. Интернет: www. medical com. uaВестник Фармации, 2005 г. Приказ № 626 от 15.

12.2004г.Закон Украины «Про лікарські засоби» Журнал «Провизор» № 10, 2005 г. Журнал «Провизор» № 16, 2004 г. Журнал «Провизор» № 6, 2005 г. Журнал «Фармаскоп» № 8, 2003 г. Журнал «Фармацевт — практик» апрель, 2003 г. Интерент: www. provizor. kharkov. ua.