Эффективность терапии витилиго эксимерным лазером с длиной волны 308 нм с учетом морфофункционального состояния кожи

Витилиго встречается в мире с частотой 1−4% (Ortonne JP et al., 1993, Ongenae К et al., 2005) и приводит к серьезным психо-эмоциональным нарушениям. Так, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) при данном гипомеланозе составляет 4,95, что значительно меньше ДИКЖ при распространенном вульгарном псориазе — 6,26 (Ongenae К et al., 2005, Thompson AR et al., 2002).

Вопросы синтеза меланина и регуляции деятельности пигментных клеток остаются мало изученными. Известно, что в патогенезе витилиго важную роль играют количественные изменения меланоцитарной системы, проявляющиеся в снижении количества меланоцитов и меланина в коже больных (Цветкова Г. М., 2003, Sharquie КЕ et al, 2004). Данные отечественных и зарубежных исследователей весьма противоречивы в вопросе: «Сохраняются ли меланоциты в очагах витилиго и являются ли они активными?» (Кошевенко Ю.Н., 2000, Hann SK et al., 1992, Galadari Е et al., 1993, Tobin DJ et al., 2000, Panuncio AL et al., 2003). Большинство авторов придерживаются трех основных теорий патогенеза витилиго: аутоиммунной, нервной и теории самодеструкции меланоцитов (Лоншаков А.Ю., 1973, Базаев В. Т., 1990, Прошутинская Д. В., 2004, Laberge G et al., 2005, Steitz J et al., 2005, Passeron T et al., 2005). Предполагается также, что в развитии витилиго играют важную роль дефицит в организме малоизученных меланоцитарных факторов роста, оксидативный стресс, а также повышенная чувствительность меланоцитов к экстрацеллюлярным факторам (Ortonne JP et al., 1993, Jimbow К et al, 2001, Giovannelli L et al, 2004, Yildirim M. et al., 2004). В последние годы в литературе обсуждается роль программированной клеточной гибели меланоцитов — апоптоза в патогенезе витилиго (Sermodiras S et al, 1997, Takahashi H et al., 2001, Huang CL et al., 2002, Lee AY et al, 2004).

Число методов терапии витилиго значительно возросло за последние 30 лет, однако все они являются паллиативными. В зависимости от стадии и длительности заболевания, локализации и распространенности высыпаний при этом гипомеланозе применяются фототерапия, трансплантация кожи или аутологичных меланоцитов, иммуномодулирующая и кортикостероидная терапия как самостоятельно, так и в комбинации (Дворянкова Е.В., 2002, Прошутинская Д. В., 2004, Kostovic К. et al, 2003, Bandow GD et al, 2004, Valkova S. et al, 2004, Lee AY, 2005). Среди терапевтических методов самые обнадеживающие результаты были получены при использовании узкополосных источников УФВ с максимумом излучения в диапозоне 308 311 нм (Westerhof W. et al, 1997, Bandow GD et al, 2004, Kanwar A.J. et al, 2005). С этой точки зрения появление ультрафиолетовых лазеров, излучающих монохромный когерентный свет, соответствующий середине диапозона УФВ — 308 нм, представляет особенный интерес для дерматологов (Grema Н, 2004). Единичные зарубежные исследователи сообщают об эффективности применения эксимерного ультрафиолетового лазера у больных витилиго (Ostovari N, 2004, Choi КН, 2004, Esposito М, 2004). Таким образом, выяснение характера морфо-функциональных изменений кожи больных витилиго под влиянием излучения эксимерного лазера с длиной волны 308 нм представляет очевидный интерес и является актуальным.

Цель исследования: патогенетическое обоснование возможности применения эксимерного лазера (ЭЛ) с длиной волны 308 нм при лечении больных витилиго, а также изучение влияния монохромного когерентного ультрафиолетового света на морфологические и функциональные характеристики кожи.

Задачи исследования:

1. Разработать рациональные подходы в использовании ЭЛ при лечении больных витилиго и провести клиническую оценку эффективности метода.

2. Оценить роль ультраструктурных и морфологических изменений кожи в патогенезе витилиго на фоне использования ЭЛ.

3. Сравнить динамику изменений соотношения индуцирующих (Ьах) и блокирующих (Ьс1−2) белков апоптоза в коже больных, витилиго в процессе терапии ЭЛ.

4. Исследовать переносимость и эффективность терапии витилиго ЭЛ по показателям морфо-функционального состояния кожи с помощью неинвазивных методов диагностики.

Научная новизна:

Впервые изучен репигментационный эффект при воздействии ЭЛ на очаги витилиго.

Впервые проведены оценка параметров функционального состояния, а также электронно-микроскопической картины кожи больных витилиго под воздействием ЭЛ.

Впервые исследована динамика соотношения индуцирующих и блокирующих апоптоз белков в участках пораженной кожи у больных витилиго под воздействием ЭЛ.

Практическая значимость:

На основании анализа клинических, морфологических и функциональных методов исследования, установлено, что терапия ЭЛ обеспечивает убедительный терапевтический эффект при лечении больных витилиго и может быть использована в повседневной клинической практике. Разработаны оптимальные режимы терапии витилиго ЭЛ.

Положения выносимые на защиту.

1. Терапия с использованием ЭЛ препятствует прогрессированию витилиго и способствует репигментации более, чем у половины исследованных больных.

2. Репигментация пораженных витилиго участков кожи на фоне ЭЛ происходит быстрее по сравнению с другими видами фототерапии.

3. У больных витилиго, получающих терапию ЭЛ, наблюдаются изменения ультраструктурных характеристик кожи, соотношения апоптотических белков, а также показателей мексаметрии, приводящие к нормализации пигментации пораженных участков кожи.

4. У больных витилиго после курса терапии ЭЛ отсутствуют отрицательные морфологические и функциональные изменения кожи.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на V научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика.» (Москва, 2005 г.), V Международном конгрессе «Kosmetik international» (Москва, 2006 г.), совместной научно-практической конференции лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИИ Молекулярной медицины и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И. М. Сеченова.

Внедрение в практику.

Результаты работы используются в лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИИ молекулярной медицины и кафедре кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И. М. Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов, выводов и списка использованной литературы. Указатель литературы содержит 37 отечественных и 138 иностранных источников. Работа иллюстрирована 27 фотографиями, 43 рисунками и 15 таблицами.

Выводы.

1. Разработана методика использования ЭЛ МЛ-308 при лечении больных витилиго. В результате лечения в основной группе положительные результаты в виде репигментации более 15% площади очагов достигнуты у 86,3% больных витилиго, из них улучшение (15−49%) наблюдалось у 29,4%, значительное улучшение (50−90%) — у 47%, клиническое выздоровление — у 9,8%. Скорость появления, вид и динамика репигментации на очагах депигментации зависели от фототипа пациента, длительности заболевания, возраста больных, количества и регулярности полученных процедур. Для пациентов с длительностью заболевания до 1 года и 3−4 фототипом репигментация составила 81,67±14,71%.

2. Отмечена хорошая клиническая переносимость терапии ЭЛ МЛ-308 больными витилиго. Репигментация была стойкой и сохранялась в течение 1 года наблюдения после окончания терапии. При комплексном неинвазивном обследовании больных витилиго было отмечено до начала терапии снижение уровня меланина в очагах витилиго от 20 до 100% и увеличении его концентрации после терапии до значений нормальной кожи и выше на 20−30%.

3. Воздействие ЭЛ МЛ-308 не приводит к количественному изменению пигментных клеток, а сводится к заметной стимуляции меланогенеза и увеличение гранул меланина в межклеточном пространстве и кератиноцитах репигментированного эпидермиса.

4. Соотношение Ьах/Ьс1−2 было выше в участках депигментированной —кожи больных витилигопо — сравнению со-значениями в видимо неизмененной коже и здоровом контроле, что свидетельствует об активации процессов апоптоза в коже очага витилиго. Снижение этого соотношения до показателей здоровой кожи наблюдалось на фоне положительного клинического эффекта в виде репигментации.

Практические рекомендации.

1. При оценке степени депигментации очагов витилиго, целесообразности использования ЭЛ МЛ-308 и анализе эффективности терапии целесообразно проведение неинвазивного исследования степени эритемы и пигментации — мексаметрии. Так, нецелесообразно проводить терапию ЭЛ МЛ-308 невусов Сеттона, так как уровень меланина в зоне депигментации вокруг невуса составляет 3±3 единиц.

2. При использовании терапии ЭЛ МЛ-308 очагов витилиго важно придерживаться следующих характеристик излучения с длиной волны 308 нм при применении насадки с площадью светового пятна 3,14 см2: длительность импульса 30 не, частота повторения 70 Гц, максимальная энергия в одном импульсе 7 мДж. Рекомендуется использовать технику последовательного «наложения квадратов» с исключением перехлестывания. Лечение нужно начинать с МЭД, которая составляет для II ФТ 111,5 мДж/см2, III ФТ — 223 мДж/см2, IV ФТ — 334,5 м Дж/см. Разовую дозу следует увеличивать каждый сеанс на 15−40% в зависимости от фототипа кожи больного. При проведении фотопроб и сеансов терапии мы ориентировались на субъективное ощущение умеренного тепла или покалывания в области воздействия эксимерного света, что свидетельствовало о правильно подобранной дозе излучения. Первый курс составляет 15−20 процедур, которые необходимо проводить 3 раза в неделю через день по схеме: понедельник-среда-пятница или вторник-четверг-суббота. Последующие курсы должны составлять 12−15 процедур по схеме: 2−3 раза в неделю с перерывом 3−4 недели между курсам и.

37 Терапию ЭЛ МЛ-308 в первую очередь нужно рекомендовать пациентам с фокальной, сегментарной и вульгарной формой витилиго. Для достижения максимального терапевтического эффекта терапию ЭЛ необходимо начинать как можно раньше. Нецелесообразно применять терапию ЭЛ МЛ-308 для пациентов с акрофациальной формой заболевания. Не противопоказано сочетание терапии ЭЛ МЛ-308 с другими методами немедикаментозного лечения.

4. Эффективность и целесообразность терапии можно оценить в течение первого курса, так как первая репигментация появляется уже после 412 сеанса терапии. При отсутствии эффекта и соблюдении режима фототерапии дальнейшее продолжение терапии ЭЛ МЛ-308 нецелесообразно.