Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Исследование эндотелиопротективных свойств L-аргинина и его комбинаций с амлодипином и индапамидом

Диссертация: Исследование эндотелиопротективных свойств L-аргинина и его комбинаций с амлодипином и индапамидом
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В современном мире, особенно в развитых странах, артериальная ги-пертензия (АГ) является одним из основных факторов, повышающих инва-лидизацию и смертность за счет таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт (Бойцов С.А., 2005; Гогин Е. Е., 2002). Прогноз и терапевтические последствия изменений АД днем и ночью до настоящего времени до конца не изучены… Читать ещё >

Исследование эндотелиопротективных свойств L-аргинина и его комбинаций с амлодипином и индапамидом (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Суточное мониторирование артериального давления
    • 1. 2. Эндотелиальная дисфункция
    • 1. 3. Фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции
    • 1. 4. Эндотелиопротективные свойства Ь-аргинина
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Моделирование Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота и суточное мониторирование артериального давления
    • 2. 2. Оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
    • 2. 3. Проведение миокардиальныйх проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах
    • 2. 4. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции
    • 2. 5. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании Ь-МАМЕ- индуцированной ЭД
    • 2. 6. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента
    • 2. 7. Статистическая обработка результатов исследования
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Комплекс методических подходов для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при Ь^АМЕ- индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов суточного мониториро-вания артериального давления, функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3.2. Исследование эндотелиопротективной активности Ь-аргинина, амлоди-пина и индапамида при Ь-МАМЕ- индуцированной модели дефицита N0 с использованием результатов суточного мониторирования артериального давления, функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

3.3. Суточное мониторирование артериального давления и изучение эндоте-лиопротективной активности сочетанного применения L-аргинина и амлоди-пина при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO.

3.4. Суточное мониторирование артериального давления и изучение эндоте-лиопротективной активности сочетанного применения L-аргинина и тиази-доподобного диуретика индапамида при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO.

В современном мире, особенно в развитых странах, артериальная ги-пертензия (АГ) является одним из основных факторов, повышающих инва-лидизацию и смертность за счет таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт (Бойцов С.А., 2005; Гогин Е. Е., 2002). Прогноз и терапевтические последствия изменений АД днем и ночью до настоящего времени до конца не изучены. Анализируя данные литературы, становится очевидным, что показатели суточного профиля АД, т. е. среднесуточные, среднедневные, средненочные, индексы нагрузки давлением, более информативны для оценки степени тяжести артериальной гипер-тензии, чем данные разовых измерений АД (Харченко О.О., 2003). Было высказано предположение, что у больных с артериальной гипертензией, у которых не отмечено ночное снижение АД, высокий риск возникновения инсульта. Результаты исследований JI.H. Задорожной и соавторов, проведенных в 2000 г., свидетельствуют, что при повышенном АД ночью у больных более выражено поражение органов-мишеней (гипертрофия миокарда, сердечная недостаточность, ретинопатия и др.). В ходе длительных наблюдений (более 7 лет) было установлено, что у больных с нарушенным суточным ритмом («нон-диппер», «найт-пикер», «гипер-диппер»), особенно у женщин, частота развития сердечно-сосудистых осложнений достоверно выше (Mancia G. et al., 2004).

Р. Verdecchia и соавторы в ходе исследований, проведенных до 2008 г., установили, что уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний ниже у больных, у которых при суточном МАД не выявлено повышение среднего АД, а также то, что этот показатель повышается у больных, у которых ночное АД выше дневного («найт-пикеры») или недостаточно снижено («нон-дипперы»).

В России распространенность АГ среди взрослого населения превышает 30%- наша страна занимает одно из первых мест в Европе по смертности от инсультов и ИБС (Беленков Ю.Н., 2005; Гавриков H.A., 2001).

Одной из основных причин АГ является эндотелиальная дисфункция (ЭД) и в первую очередь — нарушение релаксационных свойств эндотелия (Остроумова О.С., 2005; Зодионченко B.C., 2002). Впервые о самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале «Nature» в 1980 г.

Основным механизмом, лежащим в основе ЭД, является снижение образования и биодоступности оксида азота (NO) при одновременном повышении уровня супероксиданиона и продукции мощных вазоконстрикторов (Марков Х.М., 2005).

Таким образом, дисфункция эндотелия проявляется дисбалансом между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндо-телийзависимых процессов (Небиеридзе Д.В., 2005).

Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ, вероятно, связан с нарушением баланса эндотелиальных субстанций. Основное значение в развитии ЭД имеют свободнорадикальное окисление, продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксидов, эндотелинов), а также цитоки-нов, которые подавляют продукцию NO (Марков Х.М., 2005; Heitsch Н., Brovkovych S., Malinski Т., Wiemer G., 2001; Bautista L.E., 2003; Wyatt A.W., 2004.).

Эндотелий секретирует мощные вазоактивные вещества: вазодилатато-ры (NO, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, простациклин) и вазо-констрикторы (AT II, эндотелии, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин Б2альфа и тромбоксан А2) (Агеев Ф.Т., 2001; Бойцов С. А., 2005; Кательницкая Л. И., 2005). Наиболее важным вазодилата-тором считается NO.

NO синтезируется из L-аргинина под влиянием эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) путем присоединения молекулярного кислорода к конечному атому азота гуанидиновой группы L-аргинина (Граник В.Г., 2004).

Изучение состояния сосудистой стенки и поиск возможностей целенаправленного лечения ЭД является важной клинико-экспериментальной задачей, но вместе с тем в настоящее время не существует препаратов для специфической коррекции эндотелиальной дисфункции.

В настоящее время одним из наиболее осуществимых методов повышения уровня N0, устранения его дефицита и вызываемой этим дефицитом дисфункции эндотелия сосудов является введение в организм Ь-аргинина. Однако его роль как обязательного эндотелиотропного аддитива к базисной антигипертензивной терапии не достаточно определена и изучена.

В связи с вышеизложенным являлось актуальным изучение эндотелио-протективных свойств Ь-аргинина с гипотензивными препаратами, обладающими эндотелиотропной активностью (блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда амлодипином и тиазидоподобным диуретикоминдапамидом) при экспериментальном дефиците оксида азота.

В настоящее время достаточно большое внимание уделяется Ь-аргинину как предшественнику N0, а вот изучение комбинации Ь-аргинина с гипотензивными препаратами, обладающими эндотелиотропностью (блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда амлодипином и тиазидоподобным диуретиком — индапамидом), при экспериментальном моделировании эндотелиальной дисфункции в литературе нами не обнаружено.

Работа выполнена по инициативному плану, включена в программу «Изучение патологических состояний сердечно-сосудистой системы. Разработка современных медицинских технологий профилактики, диагностики и лечения болезней системы кровообращения» на 2006;2010 гг. Номер государственной регистрации темы — 01.2.00 950 904.

Цель исследования: провести оценку эндотелиопротективного эффекта Ь-аргинина и его комбинаций с амлодипином и индапамидом в эксперименте.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Изучить влияние Ь-агринина, амлодипина, индапамида и их комбинаций на суточный профиль давления.

2. Изучить эндотелиопротективную активность Ь-аргинина при Ь-КАМЕ-индуцированной модели дефицита N0.

3. Изучить эндотелиопротективную активность блокатора кальциевых каналов дигидропиридинового ряда амлодипина при Ь-ИАМЕ-индуцированной модели дефицита N0.

4. Изучить эндотелиопротективную активность тиазидоподобного диуретика индапамида при Ь-МАМЕ-индуцированной модели дефицита N0.

5. Изучить эндотелиопротективную активность сочетанного применения Ь-аргинина и блокатора кальциевых каналов дигидропиридинового ряда амлодипина при Ь-МАМЕ-индуцированной модели дефицита N0.

6. Изучить эндотелиопротективную активность сочетанного применения Ь-аргинина и тиазидоподобного диуретика индапамида при Ь-ЫАМЕ-индуцированной модели дефицита N0.

Научная новизна исследования. В работе впервые проведено суточное мониторирование артериального давления при моделировании Ь-МАМЕ-индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс. Продемонстрировано что у интактных крыс тип суточного профиля артериального давления пред-ставлет из себя диппер тип, у крыс с Ь-КАМЕ-индуцированной патологиейнон-диппер тип. Установлено что монотерапия амлодипином и индапамидом не приводит к нормализации суточного профиля артериального давления, а комбинированное использование данных препаратов с Ь-аргинином нормализует суточный профиль давления и приводит его к диппер типу.

В работе показано, что Ь-аргинин в дозах 30 и 200 мг/кг (однократно в сутки внутрижелудочно в течение 7 дней) оказывает дозозависимое эндоте-лиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированной МО-дефицитной ЭД. Амлодипин 0,5 мг/кг и индапамид 2 мг/кг (однократно в сутки внутрижелудочно в течение 7 дней) как монотерапия обладают эндоте-лиопротективными эффектами на выбранной модели дефицита оксида азота.

Сочетанное использование L-аргинина с блокатором кальциевых каналов ди-гидропиридинового ряда амлодипином и тиазидоподобным диуретиком ин-дапамидом оказывает аддитивное эндотелиопротективное действие.

Практическая значимость. В работе обоснована эффективность соче-танного применения L-аргинина, антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина и тиазидоподобного диуретика — индапамида для коррекции L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД в эксперименте. Показано, что их сочетанное использование нормализует суточный профиль артериального давления переводя его из нон-диппер типа в диппер. Кроме того позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на аце-тилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелий-независимая вазодилатация) с уменьшением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 5 раз, предотвратить снижение показателей биохимических маркеров (Total NO), а также добиться положительной динамики мор-фофукциональных показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр мио-кардиоцитов и прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением, диаметр миокардиоцитов и адренореактивности, соотношение интима-медиа и т. д.).

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания L-аргинина в комбинации с амлодипином и индапами-дом при артериальной гипертензии.

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся антигипертензивной и эндотелиопро-тективной активности индапамида «Индапамид» производства ОАО «Фарм-стандарт-Лексредства», включены в состав документов, поданных на регистрацию в МЗ РФ (РУ № 84).

Материалы диссертационного исследования, касающиеся антигипертензивной и эндотелиопротективной активности амлодипина «Амлодипин», индапамида «Индапамид» производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», включены в состав документов, поданных на регистрацию в МЗ РФ (РУ № 84).

Результаты работы используются в работе кардиологического отделения МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи», кардиологического отделения МУЗ «Городская больница № 1» г. Курска и в лекционных курсах кафедры фармакологии КГМУ, кафедры фармакологии БелГУ.

Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых КГМУ, 2007 г., XV Национальном конгрессе «Человек и лекарство», XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, II Национальном конгрессе терапевтов, III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им. H.H. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии, анатомии человека, гистологии, внутренних болезней № 2, НИИ экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту.

Положения, выносимые на защиту.

1. L-аргинин в дозах 30 и 200 мг/кг однократно в сутки течение 7 дней внутрижелудочно оказывает дозозависимое эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД. При монотерапии L-аргинином, амлодипином и индапамидом нормализации суточного профиля артериального давления не происходило. Амлодипин 0,5 мг/кг и индапа-мид 2 мг/кг как монотерапия обладали эндотелиопротективными эффектами на выбранной модели патологии,.

2. Совместное использование L-аргинина (200 мг/кг) с амлодипином 0,5 мг/кг нормализует суточный профиль артериального давления, оказывает эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, выражающееся в снижении КЭД, положительной динамики результатов нагрузочных проб и морфологических исследований, а также в предотвращении снижения концентрации нитрит-ионов ЫОх,. При этом цифры артериального давления приближались к целевым.

3. Совместное использование Ь-аргинина (200 мг/кг) с индапамидом 2 мг/кг нормализует суточный профиль артериального давления, оказывает эндотелиопротективное действие на модели Ь-1ЧАМЕ-индуцированного дефицита N0, выражающееся в снижении КЭД, положительной динамики результатов нагрузочных проб и морфологических исследований, а также в предотвращении снижения концентрации нитрит-ионов Ж) х. При этом отмечается положительное фармакодинамическое взаимодействие Ь-аргинина и индапамида в отношении эндотелиои кардиопротективного действия при Ь-МАМЕ-индуцированном дефиците N0.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка использованной литературы, включающего 315 источник, из них 144 — отечественных и 171 — зарубежных авторов. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит таблиц — 18, рисунков — 37, схем — 1.

ВЫВОДЫ.

1. Обнаружено изменение суточного профиля артериального давления с диппер на нон-диппер тип у крыс, получавших Ь-КАМЕ в течение 7 суток, что сопровождалось повышением адренореактивности, снижением суммарного количества стабильных метаболитов оксида азота и увеличением диаметра кардиомиоцитов. Комбинированное использование Ь-аргинина (200 мг/кг) с амлодипином 0,5 мг/кг, а также использование Ь-аргинина (200 мг/кг) с индапамидом 2 мг/кг приводило к нормализации суточного профиля.

2. Ь-аргинин в дозе 200 мг/кг однократно в сутки течение 7 дней проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в снижении КЭД до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов 1Юх. Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности. Ь-аргинин 200 мг/кг предотвращал увеличение поперечного диаметра кардиомиоцитов. Ь-аргинин 30 мг/кг также проявлял эндотелиои кардиопротективную активность, однако уступал Ь-аргинину 200 мг/кг. Монотерапия Ь-аргинином в изученных дозах не позволяла достичь целевых значений артериального давления.

3. Амлодипин 0,5 мг/кг проявлял эндотелиопротективное и кардиопро-тективное действие на модели Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита N0 по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей. Монотерапия амлодипином не достигала целевых значений артериального давления.

4. Индапамид 2,0 мг/кг проявлял эндотелиопротективное и кардиопро-тективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита N0 и по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей. Монотерапия индапамидом не достигала целевых значений АД.

5. Комбинированное использование Ь-аргинина (200 мг/кг) с амлодипином 0,5 мг/кг оказывало выраженное эндотелиои кардиопротективное действие на модели Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) до уровня, близкого к интактным животным, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов ИОх. Важно подчеркнуть, что при этом отмечалось существенное предотвращение развития гипертензии, что не достигалось при монотерапии отдельно Ь-аргинином и амлодипином.

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности в большей степени, чем развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию, что связано с гемодинамическим профилем механизма действия амлодипина, как антагониста кальция. Морфологические исследования обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра кардиомиоцитов под влиянием комбинации Ь-аргинина с амлодипином у животных с Ь-МАМЕ-индуцированной патологией такое же как и при монотерапии препаратами.

6. Комбинированное использование Ь-аргинина (200 мг/кг) с индапа-мидом 2 мг/кг оказывало выраженное эндотелиопротективное действие на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) до уровня, приближающегося к интактным животным, а также в предотвращении снижения концентрации нитрит-ионов ЫОх. При этом не достигались цифры артериального давления. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности и развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов под влиянием комбинации Ь-аргинина с индапамидом у животных с Ь-КАМЕ-индуцированной патологией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Изучение эндотелиальной дисфункции, вызванной моделированием дефицита оксида азота в эксперименте, требует выбора патофизиологической модели с созданием наиболее приближенных условий к клиническим. Принимая этот факт во внимание, установление взаимосвязи фармакологических изысканий с формированием объективной методологии оценки, явилось на-чальныым этапом наших исследований, который был посвящен разработке методологических подходов к экспериментальному моделированию дефицита оксида азота.

Так, в ходе наших исследований проведенных в эксперименте на белых крысах линии Wistar был разработан комплекс методических подходов, включающий моделирование патологии, и последующую оценку ее физиологическими, биохимическими и морфологическими методами.

Эндотелиальную дисфункцию, вызванную дефицитом оксида азота моделировали ежедневным в/б введением в течение 7 дней крысам-самцам ингибитора фермента eNOS N-нитро-Ь-аргинин метилового эфира (L-NAME-индуцированная ЭД).

Механизм ингибирования выработки NO в случае, использования L-NAME заключается в конкурентном ингибировании фермента eNOS аналогом L-аргинина — L-NNA. L-NAME фактически является пролекарством: в организме этот эфир гидролизуется с участием специальных ферментов — эстераз, давая активный ингибитор — L-NNA. В свою очередь дефицит сосудистого N0 вызывает существенные изменения функций системы кровообращения в целом. Эти нарушения включают: снижение эффектов эндотелий-зависимых вазодилататоров и повышение вазоконстрикторных влияний, рост АД, нарушения системной и региональной гемодинамики, функций сердца, увеличение экспрессии адгезивных молекул эндотелия, агрегации тромбоцитовприлипание их и лейкоцитов к сосудистой стенкепролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток с образованием неоинтимы, синтез внеклеточного матрикса и др. [27, 200, 213].

Данные результаты подтверждают и наши исследования. В/б введение в течение 7 дней крысам-самцам ингибитора фермента еТЧОЗ Ь-МАМЕ приводит к выраженной АГ и эндотелиальной дисфункции. Соответственно АД у животных с патологией составило САД — 190,3 ± 6,7, ДАД — 145,0 ± 3,9 мм рт.ст., тогда как у интактных животных САД — 137,7 ±3,7, ДАД — 101,9 ± 4,3 мм рт.ст.

По данным литературы такой умеренно пролонгированный среднедо-зовый режим введения Ь-ЫАМЕ приводит к провоспалительным (увеличение адгезивных и инфильтративных эффектов моноцитов) и пролиферативным (появление пролиферирующих антигенпозитивных ядерных клеток) изменениям сосудистого русла, характерных для патофизиологических проявлений при развитии раннего первичного атеросклеротического процесса [31, 39]. При этом повышается активность АПФ и АТ I рецепторов, приводящая к повышению активности АТ II [29, 30, 32], повышается экспрессия хемокинов, хемотаксических пептидов моноцитов [31, 33], адгезивных молекул эндотелия, транформирующего фактора роста [34, 35, 36]. Кроме того, повышается продукция супероксид-анионов и активность факторов транскрипции (нукле-арный фактор каппа В, активатор плазминогена 1) [37, 38, 40].

Введение

Ь-МАМЕ снижало продукцию N0* (общее количество нитратов и нитритов) в сегменте аорты, а совместное введение Ь-аргинина с Ь-ЫАМЕ восстанавливало содержание 1ЮХ до уровня интактных животных. Кроме того, Ь-аргинин препятствует адгезии моноцитов, одним из механизмов данного эффекта является непосредственное, а также обусловленное аутокринными и паракрин-ными эффектами Ь-аргинина снижение хемотаксической активности эндоте-лиального слоя [164, 195]. В литературе имеются данные о снижении под влиянием Ь-аргинина образования провоспалительных цитокинов — интер-лейкина-1(3, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли (ТЫБ-а) и металло-протеаз, активированных МБ-кВ на модели культуры мышечных клеток мышей [190]. Таким образом, дополнительное введение Ь-аргинина приводит к нормализации и модулированию каскадных провоспалительных иммунологических ответов, возникающих при введении блокатора синтеза оксида азота L-NAME, аналогичных развитию первичного раннего атеросклероза доклинической фазы развития.

Последнее время в исследованиях причин развития и прогрессирования сердечно-сосудитых заболеваний обращено к асимметричному диметиларги-нину (АДМА), названного новым маркером и фактором риска развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции и атеросклероза.

Vallance и др. [148] впервые описали ассиметричный диметиларгинин (ADMA) в качестве эндогенного ингибитора синтазы окиси азота (NOS) в 1992 году. С этого времени роль данной молекулы в процессе регуляции эн-дотелиального синтеза окиси азота привлекает повышенное внимание, так как ассиметричный диметиларгинин (ADMA) является эндогенным регулятором эндотелиальной функции у людей.

Экспериментальное моделирование с введением L-NAME идеологически сопоставима с новой концепцией риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в клинической ситуациии, связанной с увеличением в плазме крови асиметричного диметиларгинина (АДМА).

Для оценки степени развития эндотелиальной дисфункции в ходе проведенных нами исследований был выявлен показатель, названный нами КЭД®- (коэффициент эндотелиальной дисфункции), являющийся, отношением площади эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) восстановления АД в ответ на введение нитропруссида (НП) к площади эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) восстановления АД в ответ на введение ацетилхолина (АХ). На наш взгляд именно КЭД®является объективным показателем ЭД так, как с одной стороны учитывает снижение вазодилатационного ответа на ацетилхолин, а с другой стороны учитывает увеличение ответа вазодилатации на нитропруссид, который связан с гиперреактивностью точек приложения эндогенного NO в результате его длительного дефицита.

Степень развития эндотелиальной дисфункции выявленная с помощью демонстрировало увеличение данного показателя у животных с блокадой NO-синтазы — 5,4, по сравнению с интактными животными — 1,1. Описанный симптомокомплекс клинически можно экстраполировать на злокачественную гипертензию.

L-NAMEиндуцированная модель патологии приводит к повышению показателей сократимости миокарда. ЛЖД, +dp/dt, -dp/dt. Значения были достоверно выше соответствующих значений интактных животных, что, вероятно, обусловлено гипертрофией левого желудочка. Кроме того, проба на адренореактивность, нагрузка сопротивлением на 25 секунде пережатия аорты и постгипоксическая реактивность миокарда сопровождались достоверно более высокими значениями ЛЖД и скоростных показателей, что также согласуется с данными по эндотелиальной дисфункции [178, 187, 194].

Результаты определения биохимических маркеров ЭД подтвердили результаты физиологических методов. Так NO-продуцирующая функция эндотелия исследованная на основании данных увеличения экспрессии e-NOS (в процентах от контроля) и содержания нитрит-ионов NOx обнаружила, что моделирование L-NAME-индуцированного дефицита NO приводит к резкому снижению экспрессии e-NOS и содержания нитрит-ионов (NOx).

Также, результаты гистологических исследований показали, что в обоих случаях присутствует гипертрофия миокардиоцитов, утолщение мышечного слоя сосудистой стенки и спазм артериол, наиболее выраженный в почечных артериях, а также «вздыбливание» эндотелиоцитов.

Данный комплекс методических подходов, использованный нами с применением, функциональных, биохимических и морфологических методов, связанный с развитием дефицита NO, вследствие блокады NO-синтазы, позволил нам в достаточной степени объективно оценивать состояние функции эндотелия при моделировании ЭД, и последующей ее фармакологической коррекции.

Сравнительные исследования L-аргинина с сердечно-сосудистыми препаратами, обладающими доказанными эндотелиопротективными свойствами, в частности с блокатором кальциевых каналов дигидропиридинового ряда амлодипином и тиазидоподобным диуретиком — индапамидом выявили в разной степени эндотелиои кардиопротективные эффекты у всех изучаемых препаратов.

Ь-аргинин при Ь-ГЧАМЕ-индуцированном дефиците N0 выявил дозо-зависимое снижение КЭД®- (2,7±0,1 при ЗОмг/кг и 2,5±0,1 при 200 мг/кг), приближая его значение таковому у интактных животных, а так же снижение значений АД при Ь-МАМЕ-индуцированной патологии (САД = 177,6±9,6 мм рт. ст, ДАД = 140,1±6,4 мм рт. ст). Результаты биохимических проб обнаружили полное предотвращение снижения содержания нитрит-ионов Ж) х.

Механизмы реализации данных эффектов Ь-аргинина, учитывая вышеизложенное, по-видимому, связано с тем, что Ь-аргинин увеличивает синтез N0 в эндотелиальных клетках, за счет конкурентного вытеснения Ь-ЫАМЕ из связи с ферментом еТЧОБ. Возможным механизмом объясняющим восстановление активности нитроксидергической системы являются данные о преодолении сниженной доступности внутриклеточного пула Ь-аргинина при введение дополнительного количества его извне («парадокс Ь-аргинина»), возникающего при долгосрочном воздействии (в нашем случае при гипоэст-рогении). Кроме того, следует иметь в виду, ряд других общебиологических свойств Ь-аргинина (помимо его роли в качестве субстрата для еЖ)8), оказывающих существенное влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии. Как щелочная аминокислота Ь-аргинин может способствовать деполяризации мембран ЭК и регулировать рН в этих клетках, а также рН крови [20], обеспечивая электрокинетическое отталкивание отрицательно заряженных эритроцитов. Как регулятор связывания макромолекул с клетками крови Ь-аргинин в высоких концентрациях снижает вязкость крови [217].

Следует отметить и другие возможные полезные корригирующие эффекты Ь-аргинина возможных метаболических нарушений, возникающих при гипоэстрогенном состоянии. Как стимулятор секреции инсулина, гормона роста, глюкагона и пролактина Ь-аргинин участвует в регуляции участвует в регуляции метаболизма глюкозы, белков и липидов [31].

Введение

Ь-аргинина людям с толерантностью к инсулину и вызываемой ею ограниченной вазодилатацией восстанавливает эти параметры [151]. Дисфункцию эндотелия, связанную с дефицитом ЫОу больных с ожирением, также удаётся устранить с помощью Ь-аргинина .

Результаты миокардиальных нагрузочных проб, проводимых в нашем исследовании, выявили предотвращение повышения адренореактивности и снижения миокардиального резерва на фоне повышения прироста сократимости миокарда при проведении гипоксической пробы. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием Ь-аргинина увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с моделированием дефицита N0 введением экзогенного блокатора еИ08 Ь-КАМЕ.

Кардиопротективные эффекты Ь-аргинина опосредованно связаны, очевидно, с предотвращением нарушений синтеза оксида азота, возникающего в результате острой или хронической гипоксии. В механизме реализации этого явления имеют значение: предотвращение инактивации N0 супероксидным радикалом, особенно в присутствии окисленных липопротеинов, преодоление обратимой связи е>Ю8 с кавеолином, конкурентное ингибиро-вание с накапливающимся в крови и клетках АЭМА, что наблюдалось в эксперименте у кроликов с искусственной гиперхолестеринемией и у больных атеросклерозом [154, 156].

Профилактическое введение Ь-аргинина уменьшает размер ишемиче-ско-репефузионного повреждения миокарда [10], увеличивает силу изометрических сокращений кардиомиоцитов при моделировании эндотелиальной дисфункции [3]. Ре1^:Ёо Я. Э. (2007) представляя интересные данные о механизме транспорта Ь-аргинина в миокардиоциты, доказывая его независи | | ^ | ^ | мость от содержания N3″, К", Са", и Mg*' и подтверждая основное значение САТ-2А транспортной системы (у), высказывает гипотезу о весомой кардиопротективной роли L-аргинина при катаболических нарушениях, проявляющейся при повышении уровня L-аргинина в плазме крови [210].

Использование L-аргинина нормализует эндотелийзависимую вазоре-лаксацию и ангиогенный ответ при введении сосудистого фактора роста (VEGF), фактора роста фибробластов на модели хронической миокардиаль-ной ишемии у лабораторных свиней при моделировании холестеролиндуци-рованной эндотелиальной дисфункции. Авторы подчёркивают перспективность использования такой комбинированной терапии при лечении выраженной стадии заболеваний коронарных сосудов [171]. Использование врутри-венного введения L-аргинина восстанавливает эндотелиальную дисфункцию и нормализовывало циркадность колебаний артериального давления у молодых реципиентов при пересадке сердца [174]. Таким образом, принимая во внимание вышеизложенное, имеются все обоснования ожидать от комбинации L-аргинина с другими препаратами, имеющие доказанные эндотелиои кардиопротективные эффекты аддитивного эффекта на показатели функции эндотелия и миокарда.

Эти предположения подтверждаются данными нашего исследования. Результаты изучения основных антигипертензивных препаратов, выявили в достаточной степени, как и L-аргинин эндотелиои кардиопротективную активность на моделях L-NAME-индуцированной патологии, что выражалось в снижении КЭД®предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. Одновременно результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и развития скрытой сердечной недостаточности. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под действием препаратов увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов.

Полученные результаты подтверждают существующие данные о эндо-телипротективном действии дигидропиридоновых антагонистов кальция и тиазидоподобных диуретиков.

Антагонисты кальция (АК) дигидропиридинового ряда (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин) в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения уровня NO [1, 4, 5, 11, 15, 16, 17, 36, 168]. Выявлено несколько механизмов усиления высвобождения NO на фоне лечения АК. Пранидипин достоверно увеличивал концентрацию цГМФ в ГМК, культивируемых совместно с эндотелиальными клетками, не влиял на базальную экспрессию эндотелиальной NO-синтазы в эндотелиальных клетках и не оказывал эффекта в присутствии ингибитора NO-синтазы. Он также повышал активность супероксиддисмутазы в эндотелиальных клетках, что блокировало разрушение NO. Таким образом, основными механизмами повышения уровня NO являются антиоксидантное действие АК, увеличение активности супероксиддисмутазы, предупреждение деградации NO [45, 46, 47, 198]. В экспериментах было показано, что лацидипин увеличивает уровень эндотелиальной NO-синтазы в ткани аорты [188, 221].

Можно утверждать, что антиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипроли-феративные (подавление миграции и пролиферации ГМК и макрофагов) и антиагрегационные свойства АК дигидропиридинового ряда обусловлены их влиянием на NO.

Кроме того, АК оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный снижением тока Са2+ через L-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации ГМК, инактивацией эндо-телина. АК также ингибируют экспрессию молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1 [5, 6, 11, 14, 33, 36, 45, 153].

Индапамид, помимо диуретического действия оказывает прямое вазо-дилатирующее действие за счет своих антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO, уменьшая его разрушение [203].

По результатам экспериментальных данных, индапамид вызывает регрессию гипертрофии миокарда, обусловленную перегрузкой давлением за счет снижения активности АПФ в плазме крови и миокарде с уменьшением активности шРНК АПФ в миокарде и уровня альдостерона в плазме крови [169]. Экспериментальные данные свидетельствуют также о способностях индапамида блокировать потенциалозависимые кальциевые каналы, что сопровождается уменьшением входа в клетку ионов кальция и высвобождением его из эндоплазматической сети в ответ на введение ангиотензина II [170].

Однако использование исследуемых препаратов на модели с Ь-ЫАМЕ-индуцированной артериальной гипертензии ни в одном случае не достигали значений по совокупности критериев оценки (АД, КЭД®и др.) ЭД у интакт-ных животных. Следовательно, не могут рассматриваться в виде монотерапии.

Сочетанное применение Ь-аргинина с амлодипином и индапамидом оказывало эндотелиопротективное действие на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД®-) до уровня, близкого к интактным животным, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов ЫОх. При этом отмечалось существенное предотвращение развития гипертензии в сравнении с монотерапией этими препаратами.

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинаций в большей степени предотвращать повышение адренореактивно-сти и развитие скрытой сердечной недостаточности. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием комбинаций Ь-аргинина с антигипертензивными препаратами поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с патологией.

Очевидно, положительное фармакодинамическое взаимодействие со-четанного применения Ь-аргинина с антигипертензивными препаратами связано с их разными точками приложения действия.

Амлодипин по-видимому предупреждает деградацию N0 за счет увеличения активности супероксиддисмутазы [45, 46, 47]. Возможно, увеличивает уровень эндотелиальной ЫО-синтазы [188, 221]. Кроме того, амлодипин оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный снижением тока Са2+ через Ъ-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации ГМК, инактивацией эндотелина. Также ингиби-рует экспрессию молекул адгезии УСАМ-1 и 1САМ-1 [5, 6, 11, 14] [153].

Индапамид, помимо диуретического действия оказывает прямое вазо-дилатирующее действие за счет своих антиоксидантных свойств, повышая биодоступность N0, уменьшая его разрушение [203]. Кроме того, в плазме крови и миокарде с уменьшает активность тРНК АПФ и уровень альдосте-рона в плазме крови [169].

Также возможно, Ъ-аргинин при длительном применении предотвращает развитие окислительного стресса, увеличение образования АГ) МА, аль-достерона и развития метаболических изменений, развивающейся при данной патологии.

Результаты исследований К. Zweiker и соавторов, проведенных в 1994 г., свидетельствуют, что при повышенном АД ночью у больных более выражено поражение органов-мишеней (гипертрофия миокарда, сердечная недостаточность, ретинопатия и др.). В ходе длительных наблюдений (более 7 лет) было установлено, что у больных с нарушенным суточным ритмом («нон-дипперы», «найт-пикеры», «гипер-дипперы»), особенно у женщин, частота развития сердечно-сосудистых осложнений достоверно выше (Мапс1а О. е! а1., 1997). Р. УеМессЫа и соавторы в ходе исследований, проведенных до 1994 г., установили, что уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний ниже у больных, у которых при суточном МАД не выявлено повышение среднего АД, а также то, что этот показатель повышается у больных, у которых ночное АД выше дневного («найт-пикеры») или недостаточно снижено («нон-дипперы»). Следвательно, приводя суточный ритм к нормальному можно избежать перечисленных выше осложнений и снизить смертность.

Таким образом, по совокупности функциональных, биохимических, морфологических критериев, характеризующих выраженность и степень эн-дотелиальной дисфункции, на моделях Ь-МАМЕ-индуцированной ЭД Ьаргинин проявил активность, сопоставимую или превосходящую таковую, у антагониста кальция дигидропиридинового ряда — амлодипина и тиазидопо-добного диуретика — индапамида. Сочетанное применение L-аргинина с данными препаратами выявило существенные преимущества по сравнению с монотерапией в отношении усиления NO-продукции эндотелием сосудов, при этом в отдельных случаях достигался целевой уровень АД, либо предотвращение гипертензии было более существенным, чем при монотерапии.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Г. Г. Гипотензивная терапия / Г. Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология. -1997. № 3. — С.88−95.
  2. , А. И. Журбина, А. Ю. Филиппова // Сучасна гастроентеролопя. — 2005,-№ 4.-С. 121−126.
  3. , Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеро-тического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. 2000. — № 6. — С. 62−72.
  4. , С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза / С. А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (при-лож.). 2004. — Вып.2. — С. 23−26.
  5. , С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии: что в них нового / С. А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM. 2005. — Т. 7, № 5. — С. 346−355.
  6. А. А., Мрочек А. Г., Турин А. В. Вовлечение дисфункции сосудистого эндотелия в патогенез необратимых реперфузионных повреждений миокарда / Новости медико-биол. наук.-2004.- N 3, — С. 40−45.
  7. , М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо-и эндогенных источников / М. Е. Галаган, А. В. Широколова, А. Ф. Ванин //Вопр. мед. химии.- 1991. Т. 37, № 1. — С. 67−70.
  8. В.Г., Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств: Монография / В. Г. Граник, Н. Б. Григорьев. М.: Вузовская книга, 2004. — 360 с.
  9. , И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. 2000.- № 4. — С.58−67.
  10. , Ю.А. Клиническая гипертензиология: анализ завершённых исследований 2001−2002 гг. / Ю. А. Карпов // Кардиология. 2002. — Т. 42, № 10.-С. 62−66.
  11. , Ж.Д. Как улучшить прогноз больных артериальной гипертонией высокого риска: по итогам исследования VALUE? / Ж.Д. Кобала-ва // Клинич. фармакология и терапия. 2004. — № 4. — С. 11−16.
  12. М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение / М. С. Кушаковский. -5-е изд, доп. и перераб .- СПб.: Фолиант, 2002. 415 с.
  13. , В.И. Возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии / В. И. Маколкин // ТОП Медицина. — 1998. — № 4. — С. 67.
  14. И. Ю., Манухина Е. Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия 1998−63:7:992−1006.
  15. X. М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста. Рос вести перинатол педиат 2000−45:4:43—47.
  16. Х.М., Надирашвили С. А. О регуляции деятельности сердца системой Ь-аргинин—оксид азота. Пат физиол экс-пер тер 2003−4:9— 11.
  17. Х.М. Ь-аргинин — оксид азота в терапии болезней сердца, и сосудов. Кардиология 2005. Т. 45. — № 6. — С. 87—95.
  18. Марков Х.М. N0 и СО — новый класс сигнальных молекул. Успехи физиол наук 1996−27:4:30—43.
  19. Х.М. О биорегуляторной системе Ь-аргинин—оксид азота. Па-тол физиол экспер тер 1996- 1:34—39.
  20. Х.М. Оксид азота в физиологии и патологии почек. Вести РАМН 1996−7:73−78.
  21. Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система. / Успехи физиол наук 2001−32:3:?9—65.
  22. Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х. М. Марков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2005. № 4. — С. 5−9.
  23. Х.М., Надирашвили С. А. Возрастные особенности коронарных эффектов оксида азота. Рос педиат журн 2004−4:17— 21.
  24. , X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / X. М. Марков // Кардиология. 2005. — № 12. — С. 62−72.
  25. , X. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Х. М. Марков // Успехи физиол наук. 2001. — Т. 32. — № 3. — С. 49—65.
  26. , X. М. Простаноиды и атеросклероз / Х. М. Марков // Патологическая физиология. № 1. — 2004. — С. — 2−8.
  27. , X. М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота: клеточные и молекулярные механизмы / X. М. Марков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. — № 3.— С. 2 — 7.
  28. , В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия / /Клинич. и лаб. диагностика. — 2004. № 9. — С. 86.
  29. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В. И. Маколкина. — М.: Ви-зарт, 2004. 136 с.
  30. , С.В. Антагонисты рецепторов ангиотензина 2: новый подход к лечению гипертонии / С. В. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 1995. — Т.4, № 4. — С. 62−64.
  31. Нарушение продукции NO у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод ее коррекции. ЛяминаН.П., Сенгихин В. П., Подкидышев Д. А., Манухина Е. Б. Кардиология 2001−9:17−21.
  32. , Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д. В. Небиеридзе, Е. В. Шилова, С. Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. -2004. № 4. — С. 28−32.
  33. , О. С. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конфкркнции по артериальной гипертензии) / О. С. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиология. 2005. — № 2. — С. 59 — 62.
  34. H.H., Власов Т. Д. Физиология и патофизиология эндотелия // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция / СПб: СПб ГМУ. 2003. — С. 4−38.
  35. , В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В. И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевтичее-скийй архив. 2005. — № 1.- С. 82−87.
  36. Продукция и депонирование оксида азота при адаптации к гипоксии. Манухина Е. Б., Малышев И. Ю., Смирин Б. В. и др. Изв АН. Серия биол 1999−2:211−215.
  37. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В. И. Бувальцев, С. Ю. Машина, Д. А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог. журн. 2002. — № 5. — С. 74.-81.
  38. Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, A.B. Маренич и др. // Кардиология. 2003. — Т. 43, № 12. — С. 91−103.
  39. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред П.А.Галенко-Ярошевского. М.: Издательство РАМН, 1999. 608 с.
  40. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента /Агеев Ф.Т., Овчинников А. Г., Мареев В. Ю.,
  41. Ю.Н. // Consilium medicum. Сердечная недостаточность. 2001- 3 (2). Абидова, К. Р. Значение эндотелина 1 в регуляции функций сердечно-сосудистой системы / К. Р. Абидова // Врачеб. дело. — 1999. № 78. — С. 22−27.
  42. , Г. Г. Основы патологоанатомической практики / Г. Г. Ав-тандилов. М.: РМАПО, 1994. — 512с.
  43. , Г. Г. Гипотензивная терапия / Г. Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология. -1997. № 3. — С.88−95.
  44. Артериальные гипертензии: актуальные вопросы патогенеза и терапии: сб. науч. тр. / под ред. В. А. Алмазова, Е.В. Шляхто- С.-Петербург, гос. мед. ун-т им. И. П. Павлова. СПб.: СПб. ГМУ, 1995.-344с.
  45. , М.Н. Уральская кардиологическая концепция: Новое в изучении гипертонической болезни: дайджест / М. Н. Бажин. В. Пышма: МО В. Пышма, 2000.-51 с.
  46. , Ю.Н. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотели-альная дисфункция) / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев. М.: ООО «Инсайт полиграфик», 2002. — 86 с.
  47. , Ю.Н. Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления (РОСА 2): два года наблюдения. Что в итоге? / Ю. Н. Беленков И.Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2005. — № 6, ч. 1. — С. 4−14.
  48. , Ю.Б. Поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии / Ю. Б. Белоусов // Терапевт, арх. 1997. — Т. 69, № 8. — С. 73−75.
  49. , Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеро-тического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. 2000. — № 6. — С. 62−72.
  50. Блокатор AT 1 ангиотензиновых рецепторов лозартан. Часть I. Основы клинической фармакологии / Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский, Т. М. Стеценко и др. // Кардиология. 2003. — Т. 43, № 1. — С. 9098.
  51. Блокатор AT 1 ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 2. Опыт использования для лечения гипертонической болезни и диабетической нефропатии / Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский, Т. М. Стеценко и др. // Кардиология. — 2003. — Т. 43, № 2. — С. 88−95.
  52. , A.A. Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной ги-пертензии / A.A. Бова, E.JT. Трисветова // Кардиология. — 2001. — Т.41, № 7. С. 57−58.
  53. , С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза / С. А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). 2004. — Вып.2. — С. 23−26.
  54. , С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии: что в них нового / С. А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM. 2005. — Т. 7, № 5. — С. 346−355.
  55. , В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатиче-сих реакций организма /В.В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. — 2003.—№ 4.—С. 3—11.
  56. , В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В. И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. 2001. — № 3. — С. 202−208.
  57. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью / В. М. Яковлев, A.A. Семёнкин, С. М. Юдин и др. // Терапевт, арх. 2000. — № 1. — С. 40−44.
  58. , H.A. Еипертония: профилактика, диагностика и лечение / H.A. Гавриков. Ростов нД: Феникс, 2001 .- 256 с.
  59. , М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо-и эндогенных источников / М. Е. Галаган, А. В. Широколова, А. Ф. Ванин // Вопр. мед. химии.- 1991. Т. 37, № 1. — С. 67−70.
  60. , Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е. Е. Гогин М.: Медицина, 1996 — 400 с.
  61. , Е.Е. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь / Е. Е. Гогин // Клинич. медицина. 1998. — Т. 70, № 11.- С. 10−13.
  62. , Е.Е. Природа артериальной гипертензии. Роль и место ингибиторов АПФ среди прочих антигипертензивных средств / Е. Е. Гогин // Фарматека. 2002. — № 2/3. — С. 14−23.
  63. , O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / O.A. Гомазков // Кардиология. -2001.-Т. 41, № 2.-С. 50−58.
  64. Гомеостаз и инфекционный процесс: тез. докл. III Общерос. конф. с международ, участием (г. Сочи, 14−16 мая 2002 г.). М.: Акад. естествознания, 2002.-103 с.
  65. , H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства недоказанным клиническим эффектам: ингибиторы ангиотен-зш {превращающего фермента и антиоксиданты / H.A. Грацианский // Кардиология 1998. — № 6. — С.4−19.
  66. Грибкова, И.В. NO активирует Ca" активируемый К ток глад-комышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP — зависимый механизм / И. В. Грибкова, Р. Шуберт, В. П. Серебряков // Кардиология. — 2002. — № 8. — С. 34−39.
  67. , К.К. Сравнительная оценка антиишемического действия ве-рапамила на разных моделях ишемии миокарда / К. К. Гурбанов, Г. В. Ковалев, A.A. Паперно // Фармакология и токсикология. 1991. — Т.54, № 4.-С. 21−23.
  68. , Д.П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов / Д. П. Дворецкий // Рос. физиолог, журн. им. И. М. Сеченова. 1999. — Т 85, № 9−10. — С. 1267−1277.
  69. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией / Р. Ф. Мордовии, Т. М. Рипп, A.A. Соколов и др. // Кардиология. -2001.-Т. 41, № 6.-С. 31−33.
  70. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А. И. Мартынов, Н. Г. Аветян, Е. В. Акатова и др. // Кардиология. 2005. — Т.45, № 10. — С. 101−104.
  71. Кардиопротективное действие каптоприла и лозартана при инфаркте миокарда у гипертензивных крыс / М. П. Гладченко, М. П. Покровский, Е.Б. Ар-тюшкова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. VI Рос. нац. конгр. (19−23 апр. 1999 г.). -М., 1999. С. 21 .
  72. , Ю.А. Клиническая гипертензиология: анализ завершённых исследований 2001−2002 гг. / Ю. А. Карпов // Кардиология. 2002. — Т. 42, № 10.-С. 62−66.
  73. , Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / Л. И. Кательницкая, Л. А. Хашиева, С. А. Плескачёв // Рос. кардиолог, журн. 2005. — № 6. — С. 71−76.
  74. , A.A. Функция эндотелия у больных острым инфарктом миокарда пожилого и старческого возраста: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.06 / A.A. Кициева- НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова. Ростов н/Д., 2004. — 24 с.
  75. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями лёгких /B.C. Зоди-онченко, Т. В. Адашева, Е. В. Шилова и др. // Рус. мед. журн. 2003. -№ 9.-С. 535−538.
  76. , Ж.Д. Как улучшить прогноз больных артериальной гипертонией высокого риска: по итогам исследования VALUE? / Ж.Д. Кобала-ва // Клинич. фармакология и терапия. 2004. — № 4. — С. 11−16.
  77. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертонией / Б. И. Гельцер, C.B. Савченко, В. Н. Котельников, И. В. Плотникова. // Кардиология. 2004. — Т.44, № 4. -С. 24−28.
  78. Комплексная оценка эффективности лозартана (козаара) у больных мягкой и умеренной гипертонией / Я. И. Коц, П. Ю. Галин, Л.Г. Вдовен-ко и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. — № 4. — С. 73−75.
  79. , Т.Л. Лозартан блокатор ангиотензин II — рецеторов: новое направление в сердечно-сосудистой фармакотерапии / Т.Л. Красникова//Клинич. медицина. — 1996. -№ 3.-С. 17−21.
  80. М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение / М. С. Кушаковский. -5-е изд, доп. и перераб .- СПб.: Фолиант, 2002. 415 с.
  81. Лечение больных артериальной гипертонией антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном / О. М. Драпкина, A.B. Клименков, Е. Л. Буеверова, В. Т. Ивашкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. — 2002. № 4.-С. 30−31.
  82. Майчук, ЕЛО. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии / Е. Ю. Майчук, И. В. Воеводина // Рус. мед. журн.: Кардиология. 2005. — Т. 13, № 19. — С. 1287−1291.
  83. , В.И. Возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии / В. И. Маколкин // ТОП Медицина. — 1998. — № 4. — С. 67.
  84. , В.И. Новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В. И. Маколкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика.- 2005.- № 5- С. 66−70.
  85. , Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х. М. Марков // Кардиология. 2005. — Т. 45, № 12. — С. 6280.
  86. , Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х. М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. — № 4. — С. 59.
  87. Метельская, В. А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия / /Клинич. и лаб. диагностика. — 2004. -№ 9.-С. 86.
  88. Микроциркуляция в кардиологии / под ред. В. И. Маколкина. — М.: Визарт, 2004. 136 с.
  89. , С.В. Антагонисты рецепторов ангиотензина 2: новый подход к лечению гипертонии / С. В. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 1995. — Т.4, № 4. — С. 62−64.
  90. , С.В. Артериальная гипертензия и медицина доказательная /С.В. Моисеев Ж. Д. Кобалава // Врач. 2002. — № 1. — С. 4−5.
  91. , Б.А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной ги-пертензии фактор риска сердечно-сосудистых осложнений / Б. А. Намаканов М.М. Расулов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. — 2005.-№ 6, ч.2.-С. 98−101.
  92. , E.JI. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / E.JI. Насонов, А. А. Баранов, Н. П. Шилкина // Клинич. медицина. 1998. — Т. 70, № 11. — С. 4−10.
  93. , Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д. В. Небиеридзе // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). 2005. — Т.7, № 1. — С. 31−38.
  94. , Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д. В. Небиеридзе,
  95. E.B. Шилова, C.H. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. — № 4. — С. 28−32.
  96. , Д.В. Перспективы ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента при лечении артериальной гипертензии / Д. В. Небиеридзе, Е. В. Шилова, С. Н. Толпыгина // Фарматека. 2004. — № 6. — С.89−92.
  97. , В.И. Влияние эналаприла на клинико-метаболические показатели у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом в сочетании с артериальной гипертонией / В. И. Новиков, И. В. Милягина // Терапевт, арх. 2000. — Т. 72, № 2. — С. 63−64.
  98. , Л.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II при лечении артериальной гипертонии / Л. И. Ольбинская // CONSILIUM MEDICUM (прилож.). 2005. — № 2. — С. 27−28.
  99. , E.B. О Федеральной целевой программе «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» / Е. В. Ощепкова // Кардиология. 2002. — Т. 42, № 6. — С. 58−59.
  100. , E.H. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия-реоксигенация / Е. Н. Пашин // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: материалы конф. / КГМУ. Курск, 1993. — С. 171.
  101. , B.B. Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца: автореф. дис.. д-ра мед. наук / В. В. Пичугин. М., 1979. — 25 с.
  102. , В.И. Антагонисты AT 1 рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: ещё одна мишень для терапии? / В. И. Подзолков, В. А. Булатов, Е. А. Сон // Артериальная гипертензия. 2005. — Т. 11, № 3. — С. 207−210.
  103. , В.И. Особенности обмена катехоламинов у больных начальными стадиями гипертонической болезни / В. И. Подзолков, В. И. Маколкин, Т. Д. Большакова // Тер. арх. 1997. — № 9. — С. 23−27.
  104. , В.И. Эффективность лозартана у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по материалам исследований LIFE и RENAL) / В. И. Подзолков, В. А. Булатов // Фарматека. 2004. — № 6. — С. 79−85.
  105. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца / Д. А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О. Ю. Кудряшова и др. // Кардиология.— 2000, — № П.— С. 28—32.
  106. , В.М. Исследование LIFE: новые перспективы применения лозартана / В. М. Полонский // Фарматека.— 2002. № 7−8. — С.3−9.
  107. Применение эналаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / B.C. Зодионченко, С. Б. Хруленко, Т. В. Адашева, И. В. Погонченкова // Кардиология. 2000. — № 10. — С. 38−41.
  108. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменёнными и малоизменёнными коронарными артериями / В. Б. Сергиенко, Е. В. Саютина, JI.E. Самойленко и др. // Кардиология. 1999. — Т.39, № 1. — С. 25−30.
  109. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В. И. Бувальцев, С. Ю. Машина, Д. А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог, журн. -2002. № 5. — С. 74.-81.
  110. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е. Б. Манухина, Н. П. Лямина, П. В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. — Т.42, № 11. — С. 73−84.
  111. , А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А. Н. Саприн, Е. В. Калинина // Успехи биологии и химии.— 1999.—Т. 39.— С. 289— 326.
  112. Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, A.B. Маре-нич и др. // Кардиология. 2003. — Т. 43, № 12. — С. 91−103.
  113. Сравнительная оценка антигипертензивного и кардиопротективного эффектов лозартана и его фиксированной комбинации с гидрохлортиа-зидом / Л. Г. Ратова, Д. М. Атауллаханова, С. Н. Толпыгина, И.Е. Чазова
  114. CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прил.). 2004. -Вып. 2.-С. 26−32.
  115. Суточная продукция NO у больных артериальной гипертонией II стадии / Н. П. Лямина, В. Н. Сенчихин, П. В. Долотовская, А.Г. Сипягина// Рос. кардиол. журн. 2001. — № 32. — С. 34−37.
  116. Суточные профили артериального давления и функции эндотелия при длительном лечении артериальной гипертонии ингибиторами ан-гиотензинпревращающего фермента / В. Б. Симоненко, А. Я. Фисун, A.A. Михайлов и др. // Клинич. медицина. 2004. — № 7. — С.48−55.
  117. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред П.А.Галенко-Ярошевского. -М.: Издательство РАМН, 1999. 608 с.
  118. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В. А. Метельская, Н. Г. Туманова, O.A. Литинская и др. // Вопр. биол. медицины и фарм. химии. — 2004. № 2. — С. 34−39.
  119. , И.Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешённые проблемы / И. Е. Чазова // Сердце. 2002. — Т. 1, № 5. -С. 217−219.
  120. , И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония / И. Е. Чазова, В. Б. Мычкина // Артериальная гипертензия. 2002. — Т.8, № 1. — С. 7−10.
  121. , И.Е. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии / И. Е. Чазова, С. А. Бойцов, Д. В. Небиеридзе // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. — № 4. — С. 90−98.
  122. , М.Ж. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранением функции левого желудочка / М. Ж. Шафер, В. Ю. Мареев // Кардиология. -1999. Т.39. — С. 75−84.
  123. , Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е. В. Шляхто, О. М. Моисеева // Артериальная гипертензия. 2002. — Т.8, № 2. — С. 45−49.
  124. Эффективность и переносимость лозартана и гизаара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений / А. Я. Ивлева, O.K. Максименко, Е. Б. Сивкова и др. // Кардиология. — 2001.-Т. 41, № 1.-С. 34−38.
  125. Эффекты центрального эндотелина-1 у нормотензивных и спонтан-ногипертензивных крыс / Т. И. Пономарёва, О. Н. Хохлова, Е.А. Тухов-ская, А. Н. Мурашев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. -№ 3. — С. 275−278.
  126. Accelerated intimal hyperplasia and increased endogenous inhibitor for NO synthesis in rabbit with alloxan-induced hyperglycaemia. Masuda Y" Goto M., Tamacki S., Azuma //. Br J Pharmacol 1999:226:211−218.
  127. Ageing-associated endothelial dysfunction in humans. Chauhan A., More S., Mullins P.A. et al. J Am Coll Cardiol I996−28:1796— 1804.
  128. Alderton, W. K. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition / W. K. Alderton, С. E. Cooper, R. G. Knowles // 2001. Biochem. J. -V. 357. — P. 593−615.
  129. Barbato JE, Tzeng E. Nitric oxide and arterial disease. J Vase Surg 2004−40:187−193.
  130. Beneficial effect of tetrahydrobiopterin on ischemia-reperfiision injury in isolated perfused rat hearts.. Yamashiro S., Noguchi K., Matsusaki T. et al. J Thorac Cardiovascular Surg 2002- 124:4:775— 784.
  131. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease. Boger R.H., Bode-Boger S.M., Thiela W. et al. Circulation 1997−95:2068— 2074.
  132. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik // Hypertension. 2000,-Vol. 36 — P. 89.
  133. Boger R. IL, Bode-Boger S.M. Is asymmetric dimethylarginine a nevel marker of atherosclerosis. Circulation 2000−101:160—162. MapKO MojieK
  134. Boger RH, Bode-Boger SM. The clinical pharmacology of L-arginine. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001−41:79−99.
  135. Boger RH. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) modulates endothelial function therapeutic implications. Vase Med 2003−8:149−151.
  136. Changes in Reproductive Hormones and Sex Hormone-Binding Globulin in a Group of Postmenopausal Women Measured Over 10 Years. Jiroutek MR, Chen MH, Johnston CC, Longcope C Menopause 1998- 5: 9094.
  137. Channon K.M., Qian U.S., George S.E. Nitric oxide synthase in atherosclerosis and vascular injury. Insights from experimental gene therapy. Arterioscler Tromb Vase Biol 2000−20:1873—1891.
  138. , P. Y. & Sanders, P. W. (1991) L-Arginine abrogates saltsensitive hypertension in Dahl/Rapp Rats. J. Clin. Invest. 88:1559−1567.
  139. Cherla G, Jaimes EA. Role of L-arginine in the pathogenesis and treatment of renal disease. J Nutr. 2004 Oct- 134(10 Suppl):2801S-2806S
  140. Chronic exercise in dogs increases coronary vascular NO production and endothelial NOS-gene expression. Sessa W.S., Prichard K., Seyedi N. et al. J Clin Investig 1992−90:278−281.
  141. Cooke J.P. Flow, NO and atherogenesis. PNAS 2003- 100:3:768— 770.
  142. Cooke JP, Tsao PS. Arginine: a new therapy for atherosclerosis? Circulation. 1997−95:311−312.
  143. Defective L-arginine — nitric oxide pathway in offsping of essential hypertensive patients. Taddei S., Virdis A., Matter P. el al. Circulation 1996−94:1296−1303.
  144. Effect of L-arginine infusion on systemic and renal hemodynamics in hypertensive patients. Higashi Y., Oshitna T., Orono R. etal. Am J Hyper-tens 1999−12:8−12
  145. Effect of Treatment on Flow Dependent Vasodilation of the Brachial Artery in Essential Hypertension. Muiesan ML, Salvetti M, Monteduro C, et al. Hypertension 1999−33:575−80.
  146. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats / A.M. Sharifi, J.S. Li, D. Endemann, E.L. Schiffiin // J. Hypertens. 1998. — Vol. 16, N4.-P. 457−466.
  147. Effects of indapamide in rats with pressure overload left ventricular hypertrophy / W. Bocker, H. Hupf, D Grimm et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. — Vol. 36. — P. 481−486.
  148. Effects of indapamide on atherosclerosis development in cholesterol fed rabbits / M. Del Rio, T. Chulia, A. Merchan-Perez et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. — Vol. 25. — P. 973−978.
  149. Effects of L-arginine on fibroblast growth factor 2-induced angio-genesis in a model of endothelial dysfunction. Voisine P, Li J, Bianchi C. et al. Circulation. 2005 Aug 30−112(9 Suppl):I202−7.
  150. Effects of the new long-acting dihydropyridine calcium antagonist pranidipine on the endothelium-dependent relaxation in isolated rat aorta in vitro. Nakayama N, Ikezono K, Ohura M, et al. Arzneimittelforschung 1993−43:1266−70.
  151. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocysteinemia: role of asymmetric dimethylarginine. Stuhlinger M.C., Oka R.K., GrafE.E. el al. Circulation 2003- 108:933−938.
  152. Endothelial dysfunction and circadian blood pressure rhythmicity in young heart transplant recipients. Parra DA, Lim DS, Buller CL, Charpie JR. Pediatr Cardiol. 2007 Jan-Feb-28(l):l-7.
  153. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition. Clozel M, Kuhn H, Hefti F, et al. Hypertension 1991−18:132−41.
  154. Endothelium, aging, and hypertension. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Versari D, Salvetti A. Curr Hypertens Rep. 2006 Apr-8(l):84−9.
  155. Gornik HL, Creager MA. Arginine and endothelial and vascular health. J Nutr. 2004 V.134. № 10. — P. 2880−2887.
  156. Harrison D. G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. J Clin Invest 1997−2:2153−2157.
  157. Hedin S.G. Uber die bildung von arginin aus proteinkorper. Z Physiol Chem 1895:21:155−168.
  158. Herrera M., J. L. Garvin Recent Advances in the Regulation of Nitric Oxide in the Kidney Hypertension, June 1, 2005- 45(6): 1062 1067.
  159. Hypercholesterolemia cnchances trombocmbolism in arlerioles bul not venules: complete reversal by L-arginine. Breeders M.A. W., Tangelder G.J., SlaafD. W. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 2002−22:680−685.
  160. Ignarro L.J., Napoli C., Loscalzp J. Nitric oxide donors and cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitric oxide: an overview. Circulat Res 2002−90:1:21—28.
  161. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimcthylargin-ine dimethylaminohydrolase. Lin K.Y., Ito A., Asagami T. et.al. Circulation 2002- 106:987−992.
  162. Kauser K., Cunha V., Fitch R. Role of endogenous nitric oxide production of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Am J Physiol Heart Circulat Physiol 2003−278:H1679-H1685.
  163. Landmesser, U. Oxidant stress-a major cause of reduced endothelial nitric oxide availability in cardiovascular disease / U. Landmesser, D.G. Harrison, H. Drexler // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. — Vol. 62, Suppl.13. — P. 13 -19.
  164. L-arginine and substance P reverse the pulmonary endothelial dysfunction caused by congenital heart surgery. Schulz, e-Neis L, Penny D.J., Rigby M.L. el al. Circulation 1999- 100:749—755
  165. L-arginine decreases inflammation and modulates the nuclear factor-kappaB/matrix metalloproteinase cascade in mdx muscle fibers. Hnia K, Gayraud J, Hugon G, Ramonatxo M, De La Porte S, Matecki S, Mo met D. Am J Pathol. 2008 Jun- 172(6): 1509−19.
  166. L-Arginine improves endothelial function in renal artery of hypertensive Dahl rats. Zhou MS, Kosaka H, Tian RX, at al. // J Hypertens. 2001 Mar-19(3):421−9.
  167. L-arginine normalizes coronary vasomolion in long-term smokers. Campisi R., Sudhir K., Sievers R.F. el al. Circulation 1999−99:491−497.
  168. L-Arginine-induced vasodilation in healthy humans: pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship. Bode-Boger, S. M., Boger, R. H., Galland, A., Tsikas, D. & Frolich, J. C. (1998) Br. J. Clin. Pharmacol. 46:489−497.
  169. Leclercq, В., Jaimes, E. A. & Raij, L. (2002) Nitric oxide synthase and hypertension. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 11:185−189.
  170. Lefer AM. Nitric oxide: nature’s naturally occurring leukocyte inhibitor. Circulation. 1997−95:553−554.Free Full Textl
  171. Luscher T.F., Endothelial control of vascular tone and growth // Clin. Exp. Hypertens. № 12. — 1990.-. P. 897−902. (мазуров)
  172. Luscher T.F., Endothelium derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels // Lung. — V.168. — 1990. — P. 27−34. (Мазуров).
  173. Lusher, T.F. Biology of the endothelium / Т.Е. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. — Vol. 10 (suppl. II). — P. 3 — 10.
  174. Matin J., Rodriges-Martinex M.A. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions. Pharmacol Ther 1997−76:111−134.
  175. Michel, T. Nitric oxide synthases: which, where, how and why. / T. Michel, O. Feron // J. Clin. Invest. 1997. — V. — 100. — P. 2146−2152.
  176. Mombouli, JV Endothelial function from physiology to therapy / J. V. Mombouli, P. M. Vanhoutte // J. Mol. Cell. Cardiol. 1999. — V. 31. — № 1. -P. 61−74.
  177. Moncada S., Higgs E.A. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to nitric oxide. FASEB J 1995−9:1319−1330.
  178. Necroutenko, L. Effect of Indapamide on intima-media thickness and arterial dilatation in elderly hypertensives / L. Necroutenko, A. Agafonov, D. Lykova // 12th European Meeting on Hypertension Prague. — 2002.
  179. Nilsson I, Shibuya M, Wennstrom S. Differential activation of vascular genes by hypoxia in primary endothelial cells. Exp Cell Res. 2004 Oct l-299(2):476−85. .
  180. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview. Jgnarro L.J., Clrino G., Casino A. et al. J Cardiolvasc Pharmacol 1999−34:879−886.
  181. Oral L-arginine improves endothelial function in healthy individuals older than 70 years. Bode-Boger SM, Muke J, Surdacki A, Brabant G, Boger RH, Frolich JC. Vase Med. 2003 -8(2):77−81.
  182. Orshal J. M., Khalil R.A. Gender, sex hormones, and vascular tone Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004. — V. 286. — P. 233−249.
  183. Palmer R.M.J., Ferringe A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987−327:524−526.
  184. Peluffo RD. L-Arginine currents in rat cardiac ventricular myocytes. J Physiol. 2007 May l-580(Pt.3):925−36.
  185. Pettersson A, Hedner T, Milsom I. Increased circulating concentrations of asymmetric dimethyl arginine (ADMA), an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis, in preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 1998−77:808−813.
  186. Pharmacokinetics and safety of arginine supplementation in animals. Wu G, Bazer FW, Cudd TA, Jobgen WS et al. J Nutr. 2007 Jun- 137(6 Suppl 2):1673S-1680S.
  187. Physiology and biochemistry of endothelial function in children with chronic renal failure. Kan J.A., Donald A.T., Vallance D.T. el al. Kidney Intern 1997−52:468−472.
  188. Pieper G.M. Review of alterations in endothelial nitric oxide production in diabetes. Hypertension 1998−31:1047—1060.
  189. Protein tyrosine kinase signaling is necessary for NO donor-induced late preconditioning against myocardial stimning. Tang XL, Kodani E, Ta-kano H, Hill M, Shinmura K, Vondriska TM, Ping P, Bolli R.: Am J Physiol Heart 2003 Apr-284(4):H1441−8.
  190. Short-term nitric oxide inhibition induces progressive nephropathy after regression of initial renal injury. Fujihara CK, Sena CR, Malheiros DM, Mattar AL, Zatz R. Am J Physiol Renal Physiol. 2006 Mar-290(3):F632−40.
  191. Touyz RM. Oxidative stress and vascular damage in hypertension. Curr Hypertens Rep. 2000 Feb-2(l):98−105.
  192. An association between plasma asymmetric dimethylarginine and membrane fluidity of erythrocytes in hypertensive and normotensive men: an electron paramagnetic resonance investigation. Am J Hypertens. 2005 Sep- 18(9 Pt 1): 1243−8.
  193. Vascular effects of L-arginine: anything beyond a substrate for the NO-synthase?. Wascher Т. С., Posch К., Wallner S., Hermetter A., Kostner G. M., Graier W. F. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997−234:35−38.
  194. Wilkinson, I.B. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmacological approaches / I.B. Wilkinson, C.M. McEniery // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004. — Vol. 31, N1. — P. 795−799.
  195. Wu G., Moms S.M. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. BiochcmJ 1998−336:1−17.
  196. Wu G., Meininger C.J. Arginine nutrition and cardiovascular function / / J Nutr.- 2000.- Vol. 130, N 11.- P. 2626−2629.
  197. , С. Гипертензия и её последствия, состояние проблемы в мире / С. Lenfant // Артериальная гипертензия. — 2005. Т.11, № 2. — С. 86−90.
  198. Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis / A. Prasad, T. Tupas-Habib, W.H. Schenke et al. // Circulation. 2000. — Vol. 101(20). — P. 2349−2354.
  199. Additive beneficial effects of losartan combined with simvastatin in the treatment of hypercholesterolemic, hypertensive patients / K.K. Koh, M.J. Quon, S.H. Han et al. // Circulation. 2004. — Vol. 14- N110. — P. 36 873 692. Epub 2004 Nov 29.
  200. Age-related changes in the protective effect of chronic administration of L-arginine on post-ischemic recovery of endothelial function / K. Nakamura, S. Al-Ruzzeh, A.H. Chester et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2003. -Vol. 23, N4.-P. 626−632.
  201. Angiotensin II-mediated endothelial dysfunction: role of poly (ADP-ribose) polymerase activation / C. Szabo, P. Pacher, Z. Zsengeller et al. // Mol. Med. 2004. — Vol. 10, N16. — P. 28−35.
  202. Angiotensin^l-7)-Stimulated Nitric Oxide and Superoxide Release From Endothelial Cells / H. Heitsch, S. Brovkovych, T. Malinski, G. Wiemer // Hypertension. 2001. — Vol. 37. — P. 72−76.
  203. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction / G. Gobe, J. Browning, T. Howard et al. // J. Structur Biol. 1997. — Vol. 118. — P. 63−72.
  204. Barton, M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Curr Hypertens Rep -2001. -№ 3.-P. 322−330.
  205. Bautista, L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence / L.E. Bautista // J. Hum. Hypertens. 2003. — Vol. 17, N4. — P.223−230.
  206. Biochemical markers of endothelial dysfunction in patients with endocrine and essential hypertension / O. Petrak, Jr. J. Widimsky, T. Zelinka et al. // Physiol. Res. 2006. — Feb 23-
  207. Blantz, R.C. Role of nitric oxide in inflammatory conditions / R.C. Blantz, K. Munger // Nephron. 2002. — Vol. 90(4). — P. 373−378.
  208. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik // Hypertension.—2000.—Vol. 36.—P. 89.
  209. Bolad, I. Endothelial dysfunction: its role in hypertensive coronary disease /1. Bolad, P. Delafontaine // Curr. Opin. Cardiol. 2005. — Vol. 20, N4. — P.270−274.
  210. Brachial artery flow-mediated vasodilation is correlated with coronary vasomotor and fibrinolytic responses induced by bradykinin / Y. Tarutani, T. Matsumoto, H. Takashima et al. // Hypertens. Res. 2005. — Vol. 28, N1. -P. 59−66.
  211. Cai, H. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ Res. 2000. — Vol. 87. — P. 840.
  212. Chronic L-arginine supplementation improves endothelial cell vasoactive functions in hypercholesterolemic and atherosclerotic monkeys / V. Dhawan, S.S. Handu, C.K. Nain, N.K. Ganguly // Mol. Cell. Biochem. -2005. Vol. 269, N1−2. — P. l-11.
  213. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constans, C. Conri // Clin. Chim. Acta. 2006. — Vol. 8. P. 777 877.
  214. Contrasting effects of angiotensin type 1 and 2 receptors on nitric oxide release under pressure / S. Harada, T. Nakata, A. Oguni et al. // Hypertens Res. 2002. — Vol. 25, N5. — P. 779−786.
  215. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan / E.L. Schiffrin, J.B. Park, H.D. Intengan, R.M. Touyz // Circulation.- 2000. Vol. 101, N14. — P. 1653−1659.
  216. De la Sierra, A. Angiotensin receptor blockers in hypertension and cardiovascular diseases / A. de la Sierra // Cardiovasc. Hematol. Agents. Med. Chem. 2006. — Vol. 4, N1.-P. 67−73.
  217. Different effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction / P. Puddu, G.M. Puddu, E. Cravero, A. Muscari // Acta Cardiol. 2004. — Vol. 59, N5.-P. 555−564.
  218. Different effects of losartan and moxonidine on endothelial function during sympathetic activation in essential hypertension / M.N. Doumas, S.N. Douma, K.M. Petidis et al. // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2004. — Vol. 6(12).-P. 682−689.
  219. Dong, H.H. New progression in the study of protective properties of res-veratrol in anticardiovascular disease / H.H. Dong, H.L. Ren // Bratisl. Lek. Listy. 2004 — Vol.105, N5−6. — P.225−229.
  220. Dzau, V.J. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease V.J. Dzau //Hypertension. 2001. — Vol. 37. — P. 1047.
  221. Effect of losartan in aging-related endothelial impairment / S. Ra-jagopalan, R. Brook, R.H. Mehta et al. // Am. J. Cardiol. 2002. — Vol. 89, N5.-P. 562−566.
  222. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats / A.M. Sharifi, J.S. Li, D. Endemann, EL. Schiffiin // J. Hypertens. 1998. — Vol. 16, N4.-P. 457−466.
  223. Effect of L-arginine on leukocyte adhesion in ischemia-reperfusion injury / A. Gabriel, M.L. Porrino, L.L. Stephenson, W.A. Zamboni // Plast. Reconstr. Surg. 2004. — Vol. 113, N6.-P. 1698−1702.
  224. Enalapril acts through release of nitric oxide in patients with essential hypertension / S. Jain, J. Rajeshwari, M. Khullar, S. Kumari // Ren. Fail. — 2001.-Vol. 23, N5.-P. 651−657.
  225. Enalapril and quinapril improve endothelial vasodilator function and aortic eNOS gene expression in L-NAME-treated rats / V. De Gennaro Colorina, G. Rossoni, A. Rigamonti et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. — Vol. 450, N1.-P. 61−66.
  226. Endothelial cell dysfunction in a model of oxidative stress / L. Jin, G. Abou-Mohamed, R.B. Caldwell, R.W. Caldwell // Med. Sei. Monit. 2001. -Vol. 7(4).-P. 585 — 597.
  227. Endothelial cytochrome P450 contributes to the acetylcholine-induced cardiodepression in isolated rat hearts / P. Pagliaro, C. Penna, R. Rastaldo et al. //Acta. Physiol. Scand. 2004.-Vol. 182, N1.-P. 11−20.
  228. Endothelial function and hemostasis / B.F. Becker, B. Heindl, C/ Kupatt, S. Zahler // Z Kardiol.-. 2000. Vol. 89. — P. 160−167.
  229. Factors involved in the effects of losartan on endothelial dysfunction induced by aging in SHR / R. Maeso, E. Rodrigo, R. Munoz-Garcia et al. // Kidney Int. Suppl. 1998. — Vol. 68. — S. 30−35.
  230. Falk, E. Pathogenesis of atherosclerosis / E. Falk // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. — Vol. 47 (8 Suppl). — P. 7−12.
  231. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / M. Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. -Vol. 21. -P.377−385.
  232. Gewaltig, M. T. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential / M.T. Gewaltig, G. Kojda // Cardiovasc. Res. — 2002. — Vol. 55, N2.-P. 250−260.
  233. Gorelick, P.B. Prevention of first stroke. A review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Assotiation / P.B. Gorelick, R.L. Sacco, D.B. Smith //JAMA. 1999. — Vol.31. — P. 11 121 120.
  234. Harrison, D.G. Endothelial control of vasomotion and nitric oxide production / D. G. Harrison, H. Cai // Cardiol Clin. 2003. — Vol. 21, N3. — P. 289−302.
  235. Herman, A.G. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis / A.G. Herman, S. Moncada // Eur. Heart. J. 2005. — Vol. 26, N19. — P. 1945−1955.
  236. Hornig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Homig // Drugs. 1997. — Vol. 54, N 5. — P. 42−47.
  237. HMG-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemia reperfusion injury / D.J. Lefer, R. Scalia, S.P. Jones et al //FASEBJ. 2001. — № 15. — P. 1454−1456.
  238. Ignarro, L.J. Novel features of nitric oxide, endothelial nitric oxide synthase, and atherosclerosis / L.J. Ignarro, C. Napoli // Curr. Diab. Rep. -2005.-Vol. 5, N1. — P. 17−23.
  239. Improved endothelium-dependent vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension / C. Cardillo, U. Campia, C.M. Kilcoyne et al. //Circulation. 2002. — Vol. 105. — P.452−456.
  240. Influence of enalapril on the endothelial function of DOCA-salt hypertensive rats / V.W. Nunes, Z.B. Fortes, D. Nigro et al. // Gen. Pharmacol. — 2000. Vol. 34(2). — P. 117−125.
  241. John, S. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences / S. John, R.E. Schmieder // J. Hypertens. -2000. Vol.18. -P. 363−373.
  242. Kaye, D.M. Reduced myocardial and systemic L-arginine uptake in heart failure / D.M. Kaye, M.M. Parnell, B.A. Ahlers // Circ. Res. 2002. — Vol. 91, N12. -P. 1198−1203.
  243. L arginine protects from ischemia-reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo / J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, A. Gonon // J. Appl. Physiol. -2003. Vol. 95(6). — P. 2218−2222.
  244. Landmesser, U. Oxidant stress-a major cause of reduced endothelial nitric oxide availability in cardiovascular disease / U. Landmesser, D.G. Harrison, H. Drexler // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. — Vol. 62, Suppl.13. — P. 13 -19.
  245. Laursen, J.B. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not cate-cholamine-induced hypertension / J.B.Laursen, S. Rajagopalan, Z. Galis // Circulation. 1997. — Vol. 95. — P. 588−593.
  246. Leiro, J. Effect of cis-resveratrol on genes involved in nuclear factor kappa B signaling / J. Leiro, J.A. Arranz, N. Fraiz // Int. Immunopharmacol. 2005. — Vol. 5, N2. — P. 393−406.
  247. Losartan an angiotensin type I receptor antagonist, improves conduit vessel endothelial function in Type II diabetes / C. Cheetham, G. O’Driscoll, K. Stanton et al.// Clin. Sei. (Lond). 2001. — Vol. 100, N1. -P.13−17.
  248. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as an tnd-point in interventional trials: concepts, method, and current data / T.F. Luscher, G. Noll // J. Hypertens. 1996. — Vol. 14, N2.-P. 111−121.
  249. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as therapeutic target / T.F. Luscher // Eur. Heart. J. — 2000. — Supll D.— P. 20—25.
  250. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu, S. Lee, T.M. Singh et al. // J.Vase. Surg. — 2001. — Vol. 33,—P. 570—578.
  251. Molecular plasticity of vascular wall during N (G) — nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W. Ganzales, V. Fontaine, M.E. Pueyo et al. // Hypertension.— 2000.— Vol. 36,—P. 103—109.
  252. Molecularplasticity of vascular wall during N (G) — nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W. Ganzales, V. Fontaine, M.E. Pueyo et al. // Hypertension.— 2000.— Vol. 36.—P. 103—109.
  253. Mombouli, J.V. ACE inhibition, endothelial function and coronary artery lesions. Roi e of kinins and nitric oxide / J.V. Mombouli // Drugs. -1997.-Vol. 54.-P. 12−22.
  254. MRC Working Party. Stroke and coronary heart disease in mild hypertension risk factors and the value of treatment // BMJ.— 1998.— Vol. 296.—P. 1565—1570.
  255. Napoli, C. Nitric oxide and atherosclerosis / C. Napoli, L.J. Ignarro // Nitric Oxide. 2001. -Vol. 5, N2. — P. 88−97.
  256. Park, J.B. Reduction of resistance artery stiffness by treatment with the AT (l)-receptor antagonist losartan in essential hypertension / J.B. Park,
  257. H.D. Intengan, E.L. Schiffrin // J. Renin. Angiotensin. Aldosterone. Syst. — 2000.-Vol. 1, N1. -P. 40−45.
  258. Pharmacological basis of different targets for the treatment of atherosclerosis / H.K. Saini, Y.I. Xu, A.S. Arneja et al. // J. Cell. Mol. Med. 2005. -Vol. 9, N4.-P. 818−839.
  259. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. /J.K. Williams, G.K. Sukhova GK, D.M. Herrmgton et al. //J Am Coll Cardiol. 1998. — Vol. 31. — P. 684−691.
  260. Renin-angiotensin system blockade improves endothelial dysfunction in hypertension / K. Goto, K. Fujii, U. Onaka et al. // Hypertension. 2000. -Vol. 36, N4.-P. 575−580.
  261. Rubanyi, G.M. Effect of cilazapril and indomethacin on endothelial dysfunction in the aortas of spontaneously hypertensive rats /G.M. Rubanyi, K. Kauser, T.J. Gruser // Cardiovasc Pharmacol. 1993. — Vol. 22(suppl. 5). -P 23−30.
  262. Sainani, G.S. Role of endothelial cell dysfunction in essential hypertension / G.S. Sainani, V.G. Maru // J. Assoc. Physicians. India. 2004. — Vol. 52.-P. 966−969.
  263. Schmieder, RE. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum? / R.E. Schmieder // J. Hyper-tens. 2006. — Vol. 24, N2. — S. 31−35.
  264. Shimokawa, H. Endothelial dysfunction in hypertension / H. Shimo-kawa // J. Atheroscler. Thromb. 1998. — Vol. 4. — P. 118 — 227.
  265. Shimokawa, H. Primary endothelial dysfunction: Atherosclerosis / H. Shimokawa// J. Mol. Cell. Cardiol. — 1999. — Vol. 31.—P. 23—37.
  266. Spieker, L.E. Current strategies and perspectives for correcting endothelial dysfunction in atherosclerosis / L.E. Spieker // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2001.-Vol. 38, N2.-P. S35-S41.
  267. Stoleru, L. Effect of D-nebivolol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with DL-nebivolol and atenolol / L. Stoleru, W. Wijns, C. van Eyll // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. — № 22. -P. 183−190.
  268. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals / Y. Kureishi, Z. Luo, I. Shiojima et al. //Nat Med 2000. — Vol. 6. — P. 10 041 010.
  269. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V. Dzau, K. Bernstein, D. Celermaier et al. // Am. J. Cardiol. 2001. — Vol. 88, N1. — P. 1−20.
  270. Tiefenbacher, C.P. Nitric oxide-mediated endothelial dysfunction-is there need to treat? / C.P. Tiefenbacher, J. Kreuzer // Curr. Vase. Pharmacol. -2003.-Vol. 1, N2.-P. 123−133.
  271. Treatment of essential arterial hypertension with enalapril does not result in normalization of endothelial dysfunction of the conduit arteries / B. Erzen, P. Gradisek, P. Poredos, M. Sabovic // Angiology. 2006. — Vol. 57, N2.-P. 187−192.
  272. Upregulation of endothelial nitric oxide synlhase by HMG CoA reductase inhibitors. / U. Laufs, V. La Fata, J. Plutzky et al. //Circulation 1998. -Vol. 97.-P. 1129−1135.155 ^^
  273. Vasoactive systems in L-NAME hypertension: the role of inducible nitric oxide synthase / O. Pechanova, Z. Dobesova, J. Cejka et al. // J. Hypertens. — 2004. Vol. 22, № 1. — P. 167−173.
  274. Vergely, C. Nitric oxide synthases and peripheral cardiovascular system / C. Vergely, L. Rochette // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 2002. — Vol. 51, N2.-P.109−116.
  275. Verma, S. Endothelial function: ready for prime time? / S. Verma, P.E. Szmitko, T.J. Anderson // Can. J. Cardiol. 2004. — Vol. 20, N13. — P.1335−1339.
  276. Vessel-specific stimulation of protein synthesis by nitric oxide synthase inhibition: role of extracellular signal-regulated kinases ½ / F.M. Martens, B. Demeilliers, D. Girardot et al. // Hypertension. 2002. — Vol. 39, № 1. -P. 16−21.
  277. Wilkinson, I.B. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmacological approaches / I.B. Wilkinson, C.M. McEniery // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004. — Vol. 31, N1. — P. 795−799.
  278. Wyatt, A.W. Modulation of the L-arginine/nitric oxide signalling pathway in vascular endothelial cells / A.W. Wyatt, J.R. Steinert, G.E. Mann // Biochem. Soc. Symp.-2004.-Vol.71.-P.143−156.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!