Математическое моделирование церебральной гемодинамики

Задача математического моделирования течения кропи в сердечно — сосудистой системе давно привлекала внимание исследователей. Со времен открытия У. Гарвеем в 17 в. системы кровообращении накоплен значительный банк данных о строении и функциях сердечно — сосудистой системы, нейрогуморальной регуляции кровообращения, сформулированы основные принципы организации системы управления кровообращением. II тем не менее многие закономерности деятельности сердечнососудистой системы еще далеки от окончательного понимания. Сложность решения задач гемодинамики объясняется прежде всего необходимостью учета архитектоники кровеносного русла, жесткости стенок п калибра сосудов разных генераций ветвления и ряда других факторов. Существует довольно много математических моделей всей системы кровообращения и моделей регуляции потока крови в отдельных органах. Наиболееизвестной и сравнительно депгльно проработанной среди них является модель Артура Гайтона1. II тем не менее даже в этой основательной модели не учитывается, например, различие п жесткости стенок различных артериальных сосудов, а также ряд других факторов. С математической точки зрения речь идет обычно о решении систем нелинейных дифференциальных уравнений — обыкновенных или в частных производных — относительно макроскопически наблюдаемых величин (давление, скорость кровотока, сечение сосудов, объем крови) и предполагается знание дополнительных законов и постоянных, являющихся, вообще говоря, следствием микроскопических представлений об особенностях движения крови в сосудах. Поэтому представлялось целесообразным создание математической модели системы кровообращения, сочетающей в себе как преимущества кориускулярно-кииетического описания кровотока, так и возможность учета известных моделей физиологических процессов в крови.

И настоящее время для численного исследования сосудистой системы используется серия математических моделей, различающихся по размерности, зависимост и от времени, учету эффектов регуляции. Различаются локальные задачи гемодинамики, изучающие особенности течения крови в изолированной области, и задачи централь.

Guyton А.С., Coleman T.G. Quantatitative analysis of the pathopsyliiology. Circulation Research, V.24, N. l (1909) пой гемодинамики, включающие исследование параметров кровоооращеиия в сети сосудов. В дальнейшем будет приведен краткий обзор подходов к численному моделированию сердечно-сосудистой системы человека.

Одномерные модели Одним in наиболее распространенных методов исследовании сосудистой системы является численное моделирование в рамках одномерного приближения. В настоящее время можно выделить серию подходов к моделированию сосудистой системы, различающихся, но степени упрощения исходной системы кровообращения, количеству и общности включенных в рассмотрение элементов, учету в ней ранее выявленных физиологических закономерностей. В зависимости от учета времени различаются стационарные и нестационарные модели [17, 27].

Наиболее ранним подходом к описанию течения крови в сосуде является требование выполнения закона Пуайзеля, связывающего величины потока Q вязкой крови и перепад давления АР на концах сосуда с жесткими стенками: где v — коэффициент кинематической вязкости, R, Lрадиус и длина сосуда. Уравнение Пуайзеля является наиболее простой моделью течения крови и позволяет в модельных задачах исследовать локальные свойства стационарного течения крови в сосуде (профиль скорости, напряжение сдвига) с учетом сделанных предположений [17|. Основные закономерности локальной гемодинамики, полученные с помощью данной модели, использовались при разработке клинического и экспериментального инструментария (динамическая внекозометрия). В настоящее время, как правило, используется в качестве вспомогательного инструментария для корректного определения начальных данных в более сложных моделях гемодинамики [10].

На основании уравнения Пуайзеля возможно изучение свойств центральной гемодинамики. При этом рассматривается несколько сосудов параллельно или последовательно соединенных, вдоль которых записывается уравнение [51, 01]. Следует заметить, что в рамках данного подхода, может рассматриваться значительное число сосудов, связанных согласно строению сосудистой сети исследуемых задач гемодинамики. В частности, в работе Benken I. и De Wit J. описание сосудистой системы включает 20 моделируемых участков [39], в работе Van de Berg и De I5arter до 500 [10]. Анализ подобных многоэлементпых моделей проводился на основе электроаналоговых схем. Для этого уравнение [17] представлялось в виде, аналогичном закону Ома в электродинамике:

Q '.

I? Sl/L где я = ZTm ~ величина сопротивления течению крови. it it.

В узлах нетлении сосудов требовалось ш. шолпеипе закона Кирхгоффа (сохранение потока через узел ветвления) и равенства давлений. В ряде моделей требовалось уточнение сечении дочерних сосудов, которое проводилось эмпирически на основании экспериментально полученных соотношений [21, 58, 51]. С вычислительной точки зрении численные расчеты в соответствии сданными моделями сводились к решению системы алгебраических уравнений.

Благодаря простоте математической модели и вычислительных алгоритмом данный подход широко зарекомендовал себя при исследовании закономерностей строении сосудистого русла, гемодинамики в большом и малом кругах кровообращения, сосудах головного мозга. В тоже время, существенным недостатком таких математических моделей является возможность описании только стационарных течений. Дли описания динамики макроиарамстров кровотока во времени на основании [27] разработаны многокомнартментные модели гемодинамики, в которых сосудистое русло моделируется в виде эластического резервуара и периферического сопротивления. Наиболее распространенной моделью является модель Wimlkessel, преложенная О. Франком |51], связывающее изменение давлении во времени с кровотоком следующим соотношением: ст «с = <-> где С — характеризует упруго-эластический резервуар микроциркуляторного русла, Vобъем крови, R — величина периферического сопротивлении. Данная модель может быть обобщена на случай нескольких эластических резурвуаров и периферических сопротивлений соединенных как параллельно, так и последовательно. Дли имитации работы предсердий и желудочков сердца в моделях [10] использовались два генератора, задававших периодические режимы изменения давления в артериальной и венозной части описываемой сердечно-сосудистой системы.

Качественно иной подход к моделированию процессов гемодинамики в одномерном приближении реализован в работах. В основу данных моделей положены уравнения сохранения массы и импульса крови вдоль сосуда. Для замыкания полученной системы уравнений используется уравнение состояния, связывающее величину сечения с давлением. Полученная система уравнений представляет собой систему уравнений в частных производных относительно времени t и координаты вдоль сосуда, получивших название системы уравнений гемодинамики. Уравнение состояния в таких моделях описывает упруго-эластические свойства со-суднсюи стенки. В моделях, предложенных в [1, 2, 3] использовалась линейная зависимость сечения от давления.

В работе [56] предложена следующая степенная зависимость давления р от сечения S, полученная на основании теории упругости: где po, Su — минимальные значения давления и сечения, Е-модуль Юнга hтолщина стенки артерии. Значения Eh задавались в соответствии с данными морфологических исследований моделируемых участков сосудистой системы пли с помощью следующей эмпирической формулы и зависимости от радиуса сосуда tq.

Eh =hck>r^ + h.

Го (-г).

Коэффициенты А-, выбирались в соответствии с экспериментальными данными.

Другой подход к описанию упруго-эластических свойств сосудистой степки реализован в [50, 02]. При этом моделировалось течение крови в артериях мышечного тина с преобладанием средней мышечной оболочки (t. media) в сосудистой стенке. В этом случае использовалась логарифмическая зависимость сечения от давления:

S (x, t) = Sq + Р In fe) где Po, So — минимальные значения давления и сечения, ft — коэффициент, характеризующий податливость артериальной стенки.

Анализ различных вариантов описания упруго-эластических свойств сосудистой степки при учете гравитационных нагрузок приведен в [М]. При этом отмечена взаимосвязь между увеличением гравитационной нагрузки, трансзвуковым характером течения крови и видом уравнения состояния. В качестве варианта зависимости 5(р), устойчиво сохранявший дозвуковой характер течения было предложено: о г<, max Smin, ~ / s = Srnin +—-arctg—-{р — р, пт).

Ртах Pm in.

Данный подход к моделированию сердечно-сосудистой системы широко применяется при численном исследовании задач гемодинамики. В работах [1, 2, 3, G, 12, 7, 13, 11] предложена модель кровеносной системы на графе эластичных сосудов. Топология сосудов формально описывается в рамках данной модели в виде графа, где сосуды представлении ребрами графа. В вершинах графа задаются либо граничные условия, либо математические модели органов: узлы ветвления сосудов, сердце, почки, легкие. Обзор моделей течения в зонах ветвления сосудов представлен в [12]. Примеры моделей кровотока в органах можно найти в литературе (например, [12, -15, G5]).

На основании данной модели создан программный комплекс CVSS (Cardio Vascular Simulation System), позволяющий в интерактивном режиме производить расчеты ге-модинамических течений с учетом возможной коррекции исходных графов согласно особенностям расчитываемых задач. Выл собран банк данных параметров кровотока, уточнены характеристики и структура графа, соответствующего большому кругу кровообращения.

Данная диссертационная работа представляет собой продолжение численного исследовании сосудистой системы в рамках данного подхода. Адаптированные модели кровообращения в сосудах головного мозга, а также структуры графов сосудистой системы головного мозга интегрированы в программный комплекс CVSS.

Для изучения свойств полученных нелинейных моделей гемодинамики использовались упрощенные модели. В частности в работе [8] были получены линеаризованные уравнения гемодинамики и их точные решения, с использованием которых проводился линейный анализ волн давления и скорости в системе эластичных сосудов (2GJ, верификация алгоритмов численного решения нелинейных задач гемодинамики, а также численно исследовались патофизиологические аспекты возникновения и течения аневризматической болезни и неспецифического аортоартериита [7]. Другой вариант упрошенной модели гемодинамики, а также ее аналитические решения представлены в работе [13]. В этом случае рассматривались нелинейные уравнения гемодинамики в предположении о линейности пространственных профилей входящих в уравнение функций.

Исследованию корректности нелинейных моделей с учетом условий сопряжения в узлах ветвления посвящена работа [19]. В ней доказана теорема существапия и единственности решения гиперболических систем уравнений в частных производных на графе, аналогичных системе уравнений гемодинамики, а также непрерывная зависимость решения от начальных и граничных условий.

В диссертационной работе исследуются свойства уравнений гемодинамики с учетом эффектов ауторегуляции в общем виде. Дли характерного структурного элемента графа сосудистой системы головного мозга исследуется полная энергия течения крови в зависимости от выбора граничных условий.

Возможности более корректного моделиривания сосудистой системы с учетом детального описания топологии сосудов в рамках нелинейных нестационарных уравнений гемодинамики активно используются для изучения свойств сердечно-сосудистой системы человека в норме и при патологии. В частности, математическая модель легких, предложенная А. С. Холодовым [33], позволяет описать сопряжение между большим и малым кругами кровообращения. В работе [15] предложена математическая модель фильтрационной функции почки и исследована ее влияние в регуляции системного артериального давления в большом круге кровообращения. Проведены расчеты ряда физиологических задач гемодинамики в большом круге кровообращения [12]. При этом кроообращенпе в сосудах головного мозга было учтено лишь обобщенно, без необходимой детализации топологии сосудистой системы п учета эффектов регуляции мозгового кровотока.

Проводилось численное исследование гемодинамических течений в аорте, крупных магистральных артериях в зависимости от упруго-эластических свойств, результы расчетов сопоставлялись с экспериментальными данными. В работе [G2, 50] исследовалось влияние стеноза (сужения) бедренной артерии на кровообращение в нижних конечностях.

В данной работе проводится численное исследование параметров кровообращения в основных артериальных бассейнах головного мозга в норме и при наиболее часто встречаемой сосудистой патологии.

Для численного решения нелинейной системы уравнений гемодинамики использовались разностные схемы. В работе [3] предложен вариант неявной, консервативной разностной схемы гемодинамики с весами. Для ее решения используется метод Ньютона. Сопряжение в узлах ветвлений осуществляется с помощью разностного аналога характеристических соотношений для системы уравнений гемодинамики в узлах ветвления сосудов, и требует строго гиперболического и дозвукового характера течения крови. На основании осредненной нелинейной модели гемодинамики [13| предложен другой вариант консервативной разностной схемы [13, 14, 15]. В работах [G3] для решения исходной системы уравнений использовался метод конечных элементов, полученный на основании метода Галеркнна.

Качественно иной подход к построению одномерных нестационарных моделей гемодинамики реализован в [23]. В основу метода положено кинетическое описание процессов гемодинамики. При этом сама кинетическая модель может не имен" исчерпывающего физического и физиологического обоснования, по быть сравнительно несложной с математической и вычислительной точек зрения. В качестве примера можно привести известную модель БГК, которая используется в работе для построения чнелеппого алгоритма решения задач газовой динамики [34, 21]. Аналогичный [23] подход использовался в данной работе. При этом рассматривалось псевдокинетическое описание движения крови в системе эластичных сосудов, полученное с иомощыо метода кинетических аппроксимаций. Основная идея метода кинетической аппроксимации состоит в следующем: для данной системы уравнений гемодинамики в частных производных относительно вектор функции U (x, t), составляется уравнение переноса относительно скалярной функции f{x,?, l), зависящей от дополнительной переменной такое, что моменты функции / по переменной? являются приближенным решением U (x, t) исходной системы. Заимствуя терминологию нзI сори и кинетических уравнений функцию / называют функцией распределения некоторых нсевдочастиц, получивших название «точечные маркеры», а независимую переменную? — кинетической скоростью. Выбор правой части в полученном кинетическом уравнении определяется из условия выполнения уравнения состояния. Методика и подробный анализ данного подхода в зависимости ог вида аппроксимируемых уравнений в частных производных представлен в работах Н. Б. Масловой [53, 21]. В работе |1G[ доказаны теоремы существования и единственности решения псевдо-Kiineiпческого уравнения гемодинамики для изолированного эластичного сосуда с периодическими граничными условиями. Было показана сходимость решения исевдо-кппетического уравнения в гемодннамическом пределе к исходной системе уравнений гемодинамики. Доказательство построено на основании результатов П.-Л. Лпопса и В. Псргама исследования существования и единственности решения БГК-уравпеннП в газовой динамике [11] суметом построенной в [23, 1G] Лпппшц-неирывной аппроксимации правой части псевдокинетического уравнении гемодинамики. На основе метода кинетических аппроксимаций был построен численный алгоритм решения уравнений гемодинамики на сети сосудов, аналогичный методам частиц в газовой динамике — метод «точечных маркеров «. Благодаря кинетическому описанию и имитационному характеру численного алгоритма данный подход особенно удобен при моделировании распространения веществ с кровотоком. В работе [1G] он был применен дли моделировании поведения лейкоцитов в норме и при патологии.

В отличие от метода «точечных маркеров», отражающего идеологию имитационного моделирования ]5, 21], в диссертационной работе па основании псевдокинетического описания строится и исследуются кинетически-согласованные разностные схемы гемодинамики на графе. В отличие от перечисленных методов численного решения системы уравнений гемодинамики они являются явными, что позволяет эффективно адаптировать их дли параллельных расчетов на многопроцессорных ЭВМ [21]. В тоже время кинетически-согласованные разностные схемы обладают большей скростыо сходимости по сравнению с методом частиц. Для адаптации разностных схем на граф сосудов построены кинетически-согласованные разностные аналоги условий сопряжения в узлах бифуркации. Отрабатываются алгоритмы параллельного расчета по КСРС гемодинамики, условия сопряжения с другими разностными схемами гемодинамики.

Многомерные модели Исследовании локальной гемодинамики в сосудах с учетом особенностей их внутренней поверхности относится к классическим задачам математической физики. Кровь представляется в виде несжимаемой, ньютоновской жидкости. С математической точки зрения течения крови в исследуемой области Г описывается уравнением Навье-Стокса [63]: 1 ut + иАи — - div Т (и, р) = 0, Т (и, р) =-pi + иАи ^ div it = О где v величина кинематической вязкости.

В ранних работах использовалось предположение о жестких стенках сосуда. На границе задавались условии Дирихле. С использованием этого подхода в настоящее время накоплен большой опыт в моделировании трех и двухмерных задач циркуляции крови в сосуде при наличии стеноза (локального сужения), работы искусственных клапанов сердца. В работах [42, 17] представлены результаты численного исследовании течений крови в области ветвления сосудов. При этом особенное внимание уделялось распределению величин и направлений скоростей, сдвиговых напряжений, давлении внутри сосудов. В [57] показана взаимосвязь между областями со сниженным напряжением сдвига и зонами образования атеросклеротпческих бляшек. Проводилнсь численное исследование кровотока в зависимости от угла разветвления артерий.

Существенным недостатком таких моделей являлось предположение о жесткости стенки артерии. В связи с этим был предложен алгоритм расчетов двух и трехмерных течений крови с плавающей границей 2. Изменение границы определяется в таких моделях на основании теории упругости и расчитывается в лаграижевых координатах. Дли описания течения более удобным являются эйлеровые координаты. Вдоль границы происходит сопряжение между эйлеровыми и лагранжевыми сетками в соответствии с ALE-алгоритмом 3 [G3]. В данной работе подробно описан и исследован данный алгоритм применительно к многомерным задачам гемодинамики. Благодаря развитию и широкому внедрению современных методов визуализации в клинике в последнее время стало возможным более подробно описывать геометрию сосудистой системы в интересуемой области. Это позволяет производить расчеты в областях с подвижной границей, соответствующих реальным параметрам сосуд исмой системы. В работах [G3| данный подход был реализован при расчете трехмерных течений в артериях нижних конечностей. Были изучены варианты патологии бедренных артерий, исследованы варианты реконструктивных хирургических вмешательств на бедренных артериях. Предложенный в работе [G3] алгоритм обработки данных магнитно-резонансной ангиографии, построения на их основании реальных областей дли последующего численного моделирования, а также алгоритм расчета трехмерных течений в построенной области с учетом упруго-эластических свойств сосудистой стенки были реализованы в виде системы планирования хирургических вмешательств на сосудах [G3J. Другими авторами аналогичный алгоритм был применен для расчета течения крови в бифуркации сонной артерии, в артериальных аневризмах сосудов головного мозга. (57J.

Несмотря на широкие возможности численного моделирования при использовании алгоритмов расчета гемодинамических течений в реальных областях [27, 28, G3, oG|, данный подход не лишен недостатков. В частности, для получении адекватных физиологических параметров кровотока необходимо корректно задавать граничные условия. Кроме того, описание всей сосудистой системы не всегда целесообразно, является технически невозможным и требует значительные вычислительные затраты. Учитывая этот факт, в последнее время распространен следующий подход: выделяются участки сосудистой системы, подробная геометрия которых задается с помощью данных MP-ангиографии. Для моделирования остальных участков сосудистой системы используются одномерные модели. Наиболее часто в качестве одномерных моделей используются стационарные соотношения, основанные на выполнении закона Пуайзеля. В качестве условий сопряжении требуется сохранение величин давлении, усредненной по сечешпо скорости, сечении сосуда, сдвиговых напряжений. В ряде случаев уточняется профиль скорости в трех или двухмерной модели в соответствии с профилем пуайзелевского течения. В работе [50J в качестве одномерной модели используется нелинейная нестационарная модель гемодинамики в эластиче.

2flui (I-structurc itcraction problem.

•^Arbitrary Lagrangian-Euler coupling ских сосудах. В качестве условий сопряжения н этой модели помимо уже описанных требований использовались характеристические соотношения.

Моделирование церебральной гемодинамики.

Высокая социальная значимость нарушений кровообращения в сосудах головного мозга определила повышенный интерес физиологов и клиницистов к изучению свойств церебральной гемодинамики. В качестве одного из подходов к изучению и прогнозированию процессов кровообращения в сосудах головного мозга используется математическое моделирования процессов гемодинамики. В тоже время многообразие и сложность выявленных физиологический механизмов регуляции кровотока в сосудах головного мозга, а также широкие возможности коллатерального кровообращения представляют значительную проблему при численном моделировании процессов церебральной гемодинамики. Имеющиеся в настоящее время математические модели лишь отчасти учитывают специфику регуляции мозгового кровотока. Наиболее ранним и распространенным подходом к моделированию кровообращения в сосудах головного мозга является представление сосудистой сети в видеэлектроаналоговых схем на основании закона Пуайзеля для стационарных течений в жесткой трубе [18]. В качестве специфической особенности кровообращения в сосудах головного мозга учитывалась структура артериального круга большого мозга (Впл-лизиева круга). На основании данной модели проводились расчеты возможностей коллатерального кровообращения в зависимости ог состояния магистральных артерий, питающих головной мозг.

В тоже время возможности коллатерального кровообращения в сосудистой системе головного мозга не исчерпываются Виллпзиевым кругом. В работе [59] подробно описывается структура сосудистой сети головного мозга, включающей несколько уровней коллатерального кровообращения. Е. В. Шмидт и А. Е. Клоссовский [38] выделяют 4 уровня коллатерального кровообращения внутри черепа, а также естественые анастомозы меж-1у внечерепными и внутричерепными сосудами. Соответствующая структура сосудистой сети головного мозга учитывалась в данной диссертационной работе.

Другой особенностью кровообращения в сосудах головного мозга является наличие развитой системы ауторегуляции мозгового кровотока. В качестве наиболее существенных механизмов ауторегуляции физиологами выделялись механическая (эффект Бейлиса), нейрогепнаи и метаболическая [30]. Эффект Бейлиса наиболее часто учитывается при математическом моделировании церебральной гемодинамики и заключается в сохранении постоянного кровотока при величинах внутрисосудисто го давления в пределах так называемых границ ауторегуляции. В качестве математической модели использовались стационарные соотношения на основании закона Пуайзеля. Наиболее адекватную с физиологической точки зрения модель предложил Сао[43]. На основании данной модели проведено численное исследование церебрального кровообращения в условиях артериальной гпнертензии, отмечена роль рези-стивных сосудов в регуляции кровотока [СО, 61].

Эффекты метаболической ауторегуляции сложны для математического описания и, как правило, не рассматривались. В данной диссертационной работе проводится качественное исследование метаболической ауторегулнцин (на фоне исчерпанных резервов метаболической ауторегуляцпи) совместно с эффектом Венлпса. Другой особенностью течения крови в сосудах головного мозга является зависимость диаметра артерии не только от внутри с осуди сто го давления, но и от скорости [G1, 55]. В работах [G-1, 59] показано экспериментально увеличение диаметра артерии при увеличении скорости кровотока. Физиологически данный эффект связан с функцией ЭНД01 елия (внутренней поверхности сосуда), выделяющей вещества, локально расширяющие артерию в ответ на увеличение напряжения сдвига [3G, 48]. Оптимальная величина сдвигового напряжения на стенке сосуда зависит от внутрпсосудистого давления и экспериментально описывается в виде: т*(р) = 100 — c~0000(loglo (log, o/>))5'4.

Данный эффект получил название поток-зависимой вазодилятации. Для учета данного эффекта Pries |58] предложил определять оптимальный диаметр сосудов в со-остветствии с величиной напряжения сдвига: d — d0 + к (т — T*)d где т, т* - текущее и оптимальное значение напряжения сдвига на внутренней стенке сосуда, к — коэффициент, определяющий скорость развития эффекта поток-зависимой вазодилятации, d — диаметр артерии. В проведенных с использованием данного подхода расчетах, но параметрическим моделям показано, что сосуды головного мозга имеют свойства адаптации к установившемуся течению во времени [59]. Полученные численные результаты были качественно подтверждены экспериментальными данными.

В работе [ 1G] на стационарных параметрических моделях гемодинамики исследуется влияние различных эффектов ауторегуляцпи мозгового кровотока на стабильность параллельно соединенных сосудов. Учитывается влияние упруго-эластических свойств, эффектов поток-зависимой вазодилятации и нейрогенной регуляции. В работе показана роль нейрогенной регуляции кровотока в стабилизации диаметров мелких, параллельно соединенных в сосудистой сети артерий.

Особенный интерес представляет математическое моделирование церебральной гемодинамики при наличии цереброваскулярной патологии. Наиболее значимыми с клинической точки зрения задачами является: моделирование течений крови в артериальных аневризмах сосудов головного мозга и в бифуркациях сонных артерий, исследование церебрального кровообращения при временном выключении сосудов головного мозга, моделирование артерио-венозных мальформаций головного мозга.

Для изучения течений крови в артериальных аневризмах головного мозга и бифуркациях сонных артерий используются трехмерные модели течения крови в областях с подвижной границей [57]. Дли задания реального воспроизведения области используются данные МР-ангнографии.

Наибольший клинический интерес представляет численное исследование артерио-венозных мальформаций [G1, 13|. С морфологической точки зрения данная патология представляет собой сосудистое уродство, в котором кровь из измененных питающих артерий непосредственно через патологические сосуды шунтируется в дренажные вены, минуя ткани мозга. При этом различают афферентные, питающие сосуды с сохраненной ауторегуляцией, клубок патологических сосудов без эффектов ауторе-гуляции, и, как правило, одна дренажная вена. На основании стационарных параметрических моделей разработана серия моделей артерпо-венозиых мальформаций, различающихся между собой учетом эффекта ауторегуляции, наличием дренажных вен, описанием клубка патологических сосудов. Общим недостатком данных математических моделей является рассмотрение лишь стационарного течения крови, а также упрощенное представление структуры мальформаций. В тоже время, в соответствии с клиническими и экспериментальными данными, кровоток через сосуды мальформаций носит пульсирующий характер.

В диссертационной работе на основании нелокальной нестационарной математической модели артериовенозной мальформаций исследуются закономерности ее функционирования в рамках всей системы церебрального кровообращения. При этом учитывается как пульсирующий характер течения, эффекты ауторегуляцни, так и возможность детального описания и осуществления параллельных расчетов при детальном описании ее сложной структры.

Цели и задачи работы Общим недостатком описанных моделей церебральной гемодинамики является предположение о стационарности течения в жестких трубках, что не соответствует естественным физиологическим условиям течения крови в сосудах головного мозга. Предложенные в настоящее время нелинейные нестационарные одномерные модели гемодинамики, представленные системой уравнений в частных производных, позволяют учитывать лишь упруго-эластические свойства сосудистой стенки. Адаптированных нелинейных нестационарных уравнений церебральной гемодинамики предложено не было. Предтоженные в пастощее время методы численного решения нелинейных моделей требуют сохранения гиперболичности течения крови. Кроме того, имеется необходимость в создании устойчивых для различных режимов течения крови разностных схем гемодинамики, а также «алгоритмов их параллельной реализации, что в последующем может быть использовано для сопряжения с трехмерными моделями течения крови в участках сердечно-сосудистой системы. Для этого в данной диссертационной работе планируется:

1. Развитие математической модели гемодинамики с учетом особенностей церебрального кровобращеиия. Построение и исследование математических моделей ауторегуляцни на основании нелинейных нестационарных моделей гемодинамики.

2. Построение вариантов графов сосудистой сети, учитывающих основные уровни коллатерального кровообращения и особенности формирования сосудистой системы голоиного мозга.

3. Разработка эффективного численного метода решения модифицированных уравнений церебральной гемодинамики на графе. Построение на его основе алгоритмов параллельных вычислений для проведении расчетов на многопроцессорных ЭВМ.

3. Интеграция математической модели церебрального кровообращения и метода их решении в программный комплекс CVSS. о. Проведение численного исследования церебральной гемодинамики дли решении клинических и патофизиологических задач:

— исследование церебрального кровообращении в норме и зависимости от особенностей строении сосудистой системы головного мозга;

— исследование влиянии параметров сердечной деятельности на параметры гемодинамики в сосудах головного мозга;

— теоретическое обоснование причин пульсации спннпо-мозгоиоП жидкости в области кранио-вертебральпого перехода;

— исследовании возможностей коллатерального кровообращении при временном выключении артерий головного мозга из кровотока во время хирургических вмешательств;

— исследование влияния артерио-веиозных мальформаций на церебральную гемодинамику.

Диссертационная работа состоит из четырех глав, списка литературы, приложения.

Первая глава посвящена введению в методы математического моделирования сердечно-сосудистой системы человека. В ней отмечена важная роль математических методов в описании сердечно-сосудистой системы, обоснована актуальность, научная новизна и практическая значимость темы диссертационной работы. Содержит обзор подходов к математическому моделированию кровообращении сердечно-сосудистой системы, в частности в сосудах головного мозга. В конце главы приведены основные результаты численного исследовании задач церебральной гемодинамики. Излагается краткое содержание диссертации и результаты, выносимые на защиту.

Вторая глава посвящена построению и исследованию на основании нелинейной нестационарной модели гемодинамики математической модели кровообращении в сосудах головного мозга с учетом эффектов ауторегуляции. В ней материал представлен в пяти подглавах. В первых трех подглавах излагаются общие принципы нестационарных нелинейных моделей гемодинамики на графе |30, 1] с учетом особенностей церебральной гемодинамики. Четвертая и питая иодглавы посвящены построению и исследованию модифицированной модели церебральной гемодинамики.

В нерпой подглаве прииодятся основные приближения физической модели, используемые при моделировании и характерные для нестационарных нелиннсйных моделей гемодинамики. Основным предположением является квазиоодномсрность течения крови в сосудах. Сосуды предполагаются упруго-эластичными. На этом фоне рассматриваются эффекты ауторегуляцин мозгового кровотока. Получение свойства сосудистой стенки учитываются в уравнении состояния. Кровь в модели представляет собой несжимаемую, вязкую, нереагирующую ньютоновскую жидкость. Течение крови предполагается ламинарным во всех отделах сердечно-сосудистой системы.

Вторая подглава посвящена рассмотрению уравнений гемодинамики базовой нестационарной нелинейной упруго-эластической модели гемодинамики для изолированного сосуда и ее свойствам. Состоит из трех параграфов. В первом параграфе подглавы (2.2.1) по принятой схеме [30] строятся уравнения гемодинамики дли изолированного сосуда в интегральном и дифференциальном видах. Во втором параграфе (2.2.2.) для полученной системы уравнений гемодинамики описывается уравнение состояния в случае упруго-эластической модели. Обсуждаются параметры уравнения состояния в зависимости от типа сосудов головного мозга. В параграфе (2.2.3) рассматриваются свойства упруго-эластической модели, в частности исследуется тип системы уравнений гемодинамики. Показано, что система уравнений гемодинамики [1] базовой модели имеет гиперболический тип.

Третья подглава (2.3) посвящена изложению стандартного подхода к реализации уравнений гемодинамики для сосудистой сети [1]. Состоит из четырех параграфов. Параграф (2.3.1) посвящен формализации топологии сосудистой сети в виде графа. Приводится описание его структуры и свойств. В параграфе (2.3.2.) излагаются условия сопряжения макропараметров кровотока в узлах ветвления сосудов. Параграф (2.3.3.) посвящен изложению согласованной и простой двухкамерной модели сердца. В параграфе (2.3.-1.) приводятся условия сопряжения в узлах графа, соответствующих тканям в предположении фильтрационной модели и закона Дарси.

Подглава (2.1) посвящена адаптации базовой модели гемодинамики к особенностям крвоообращения в сосудах головного мозга. Состоит из пяти параграфов. В параграфе (2."1.1.) приводится подробное описание особенностей церебральной гемодинамики. Подробно задается структрура сосудистой сети головного мозга с учетом основных физиологически значимых путей коллатерального кровообращения. Приводится описание свойств всех структурных элементов построенного графа и особенностей течения крови в них. В параграфе (2.1.2.) для резистивных сосудов приводятся основные механизмы ауторегуляцин мозгового кровотока: эффект Остроумова-Бейлиса и иоток-зависимой-вазодилятации, направленные на сохранении потока и оиределленной величины напряжения сдвига на внутренней поверхности сосудистой стенки. Для их описания использовались модифицированные уравнения состояния. Исследуются уравнения гемодинамики и их свойства в соответствии с моделями эффектов ауторегуляцин в общем виде. В параграфе (2.1.3.) строится модель эффекта поток-зависимой вазодплятации. Предлагается модифицированное уравнение состояния в виде номинации упруго-эластической модели и модели поток-зависимой вазо-дплячацин. В нара1'рафс (2.4.4.) приводится описание эффекта Остроумова-Бенлиса на основании модели мнкроциркуляторного русла. В парагра ({>е (2.4.5.) приперчено описание вариантов моделировании церебральной гемодинамики в зависимоти от строения сосудистого графа и свойств входящих в него структурных элементов.

В нодглаве (2.5) для одного из вариантов модели сосудистой системы головного мозга исследуется вопрос о сохранении полной энергии течения крови. Для этого используется модельный граф, включающий в себя упруго-эластический сосуд и участок микроциркуляцни с эффектом ауторегуляции Остроумопа-Бейлиса. Получены оценки для полной энергии течения крови в зависимости от выбора граничных условий.

Третья глава посвящена построению и исследованию свойств кинетически согласованной разностной схемы гемодинамики, алгоритмам ее реализации и условиям сопряжения на графе. Состоит из 11 иодглав.

13 подплаве (3.1) нрниодится альтернативная запись уравнений гемодинамики, удобная, тля построении и анализа свойств кинетически-согласованных разностных схем гемодинамики. Вместо функции давления вводится дополнительная функция А, связанная с давлением и сечением дифференциальным соотношением. Для нее строятся соответствующие уравнения состояния.

В нодглаве (3.2) в соотвествпи с подходом [23] аналогично БГК-.модели газовой динамики методом кинетических аппроксимаций строится псевдокинетическое уравнение гемодинамики относительно функции распределения некоторых нсевдо-частиц крови — «точечных маркеров». Связь между мнкро и макроопнеанием осуществляется посредством момептпых соотношений. Вводится понятие «гемодннамнческойфуик-ции распределения. Псевдокинетичсское уравнение гемодинамики записывается как в дифференциальном, так и в интегральном видах.

В нодглаве (3.3) на основании интегрального представления нсевдокннетпческо-го уравнения гемодинамики строятся кинетически-согласованные разностные схемы в общем виде. Свойства коэффициентов построенной общей формы разностной схемы исследуются в нодглаве (3.4). На их основании в нодглаве (3.5) путем выбора аппроксимации коэффициентов строится явный вариант кинетически-согласованной разностной схемы относительно макропараметров гемодинамики. Приводится П-форма дифференциального приближения, проводится отравление с исходной системой уравнений гемодинамики. В нодглаве (3.G) для явной схемы исследуются условия корректности и устойчивости. Получены оценки для шага по времени и среднего времени пролета маркера через расчетную ячейку в зависимости от свойств сосудистой стенки.

В разделе (3.7) приводится алгоритм реализации кинетически-согласованных разностных схем на графе сосудов. Обсуждаются варианты описания узлов ветвления, мнкроциркуляторного русла. В разделе (3.8) на основании общей формы кинетическисогласованных разностных схем строится кинетически согласованная модель узла ветвления сосудов, исследуются ее свойства. В рамках данной модели сопряжение макропараметров в узлах нетления осуществляется в соответствии с момсптнымн соотношениями значений функций распределения и коэффициентами «рассеяния» в узлах ветвления. Коэффициенты определяются на основании предположений о сохранении потока через узел ветвления и величин виутрпсосудистого давления в граничных узлу ветвления точках сосудов.

В подглаве (3.9) приведен алгоритм параллельной реализации кинетически-согласованных разностных схем гемодинамики на графе сосудов. Он включает в себя алгоритмы «статического'1! «дннамнческого» расиределеиия подзадач, но процессорам. В качестве распределяемой единицы выбран подграф, включающий узел ветвления сосудов с серединами ребер, входящих в узел ветвления. «Статическое» распределении таких подграфов по процессорам производится в соответствии с валентность узла ветвления, то есть с числом входящих в узел ветвления сосудов. Подробно данный алгоритм описан в параграфе (3.9.1). Для более равномерного распределения задач, но процессорам используется алгоритм динамического распределения подзадач. Су п, метода заключается в перемещении граничной меж, ту блоками точек с середины ребер в сторону блока на более занятом процессоре. Подробно алгоритм «дина-мнческогоираепределення подзадач представлен в параграфе (3.9.2).

Раздел (3.10) посвящен вопросу сопряжения кинетически-согласованных разностных схем с неявной консервативной разностной схемой [3]. Следует отмстить, что физиологический характер гемодинамических течений в большом артериальном круге характеризуется одномоментным изменением параметров течения крови во всех участках сосудистой сети. Таким образом, для описания процессов гемодинамики па графе более естественными являются неявные разностные схемы. В крупных магистральных артериях особенностями церебральной гемодинамики можно пренебречь ограничиваясь упруго-эластическими свойствами. В этом случае целесообразно в них проводить расчеты в соответствии с неявными разностными схемами гемодинамики. Явные: кинетически-согласованные разностные схемы гемодинамики удобны для расчета течений крови в резнстинных артериях с учетом эффектов ауторегуляции. В главе обсуждаются варианты сопряжения двух вариантов разностных схем.

Для изучения свойств построенной кинетически согласованной разностной схемы гемодинамики были проведены тестовые расчеты. В качестве модельных задач были выбраны задачи о распространении разрыва параметров гемодинамики и локального возмущения в сосуде с периодическими граничными условиями. Кроме того, проводились нестационарные расчеты на модельных графах с использованием кинетически-согласованных разностных схем, моделей узлов ветвления сосудов и ткани. Результы расчетов, но КСРС гемодинамики сравнивались с результатами расчетов по неявной консервативной разностной схеме гемодинамики. Обсуждение результатов тестовых расчетов приведено в подглаве (3.11). В подглаву включены пят 1) параграфов. Параграф (3.11.1) посвящен вопросу обезразмериванпя исходных уравнении гемодинамики. В дальнейшем расчеты проводились для безразмерных величин. В параграфе (3.11.2) обсуждалась постановка и результаты расчета распространения локального возмущения в единичном эластическом сосуде с периодическими граничными условиями. Параграф (3.11.3) посвящен численному исследованию свойств кинетически-согласованных разностных схем при расчете разрывных течений в изолированном эластичном сосуде, параметры гемодинамики в котором связаны соотношениями Гюгоипо по краям разрыва. В параграфе (3.11.4) обсуждаются результаты расчета течений крови в модельных графах с использованием КСРС гемодинамики и кинетически-согласованной модели узла ветвления. Для верификации результаты расчетов сравнивались с результамн, полученными при использовании известной неявной консервативной разностной схемы гемодинамики. Получено близкое соответствие полученных численных решении. Параграф (3.11.5) иосвяшен исследованию свойств алгоритма параллельной реализации КСРС гемодинамики. Полученные результаты подтверждают корректность использования КСРС гемодинамики для описания течений крови в сосудах.

Глава 4 посвящена численному исследованию актуальных клинических и физиологических задач церебральной гемодинамики. Она состоит из трех подглав. Под-глава (4.1) посвящена численному исследованию церебральной гемодинамики в норме. Подглава состоит из четырех параграфов. В параграфе (4.1.1) обсуждается методика проведения расчетов. Для численного моделирования церебральной гемодинамики использовался дополненный комплекс программ CVSS с реализованными в нем кинетически-согласованными разностными схемами гемодинамики и моделями ауторегуляцпи мозгового кровотока. В параграфе (4.1.2) приведены результаты расчета нестационарных течений крови в сети сосудов головного мозга. Полученные численные результаты соответствуют результатам клинических и физиологических обследований.

В параграфе (4.1.3) представлено численное исследование влияния параметров сердечной деятельности па церебральную гемодинамику. Варьируемыми параметрами являлись величина ударного объема, продолжительность сисюлы и всего периода сердечного сокращения. Полученные результаты согласуются с клиническими данными и представляют интерес с физиологической точки зрения.

В параграфе (4.1.4) получено теоретическое обоснование причин пульсации сииппо-мозговой жидкости в области краиио-вертебралыюго перехода с использованием адаптированной к условиям церебрального кровообращения нелинейной нестационарной математической модели кровообращения на графе сосудов головного мозга. В рамках теоретической модели получено качественное и количественное соответствие экспериментальных данных с результатами расчетов. Показана зависимость параметров ликвороциркуляцпп от динамики изменения объема крови в артерио-артернолярном русле па уровне мнкроциркуляцнн и объема дренируемой венозной крови.

Подглава (4.2) посвящена численному исследованию основных путей коллатералыюго кровообращении при выключении in кровотока магистральных артерий головного мозга. Состоит из двух параграфов. В параграфе (-1.2.1) представлены результаты расчетов потоков в артериях головного мозги после выключении из кровотока внутренней сонной артерии, средней мозговой артерии, начальных отделов подключичной артерии. Полученные результаты расчетов, но адаптированной модели церебрального кровообращения отражают основные физиологические закономерности течения крови в сосудах головного мозга, что подтверждено результатами клинических измерений. Показана роль Виллизиева круга в компенсации выключенной из кровотока внутренней сонной артерии.

В параграфе (1.2.1) нроведенно численное исследование динамики линейной скорости кровотока в средней мозговой артерии при временном выключении из кровотока внутренней сонной артерии. Данная ситуация часто наблюдается во время ан-гнонейрохирургических вмешательств на сонной артерии. В диссертации проведено предварительная оценка динамики скорости кровотока у двух больных с замкнутым и разомкнутым Виллнзиевым кругом. Результаты расчетов сопоставлялась со скоростью кровотока регистрированной непрерывно с помощью методики ультразвуковой доиилеро1 рафии в ходе операции. При сопоставлении было выявлено высокое качественное п колпчсстпспносй совпадение результатов расчетов с данным клинических измерений.

В разделе (4.3) представлены результаты численного исследования артерио-венозных мальформаций головного мозга. В параграфе (4.3.1) описывается данная патологии сосудов головного мозга, строится модель артерио-венозной мальформаций, задаются ее параметры. В параграфе (4.3.2) проводится численное исследование патофизиологических аспектов развития мальформации п форм их клинического течении. Исследуется роль поток-зависимой вазидилятации в развитии мальформации. В параграфе (4.3.3) представлены результаты расчетов гемодпнамических течений в структуре мальформации в зависимости от ее строении. Па основании проведенных расчетов было показано, что эффект поток-зависимой вазодилитации проводит к повышению потока через мальформации. При отсутствии примой артерио-венозной фистулы увеличение потока сопровождается ростом давлении, что в конечном итоге можег приводить к разрыву мальформации и развитию кровоизлиянии в головной мозг. При наличие артерио-венозной фистулы в структуре мальформации увеличение потока через мальформацию происходит преимущественно за счет артерио-венозной фистулы. При этом давление в патологических сосудах мальформации и ткани снижается, что в свою очередь снижает риск кровоизлиянии. В тоже время увеличение потока через мальформацию приводит к обкрадыванию здоровой ткани головного мозга, что клинически может сопровождаться судорожными припадками.

В приложении приведен атлас данных по струк гурке и сосудам головного мозга, собранный из различных источников. На их основании для графа сосудов головного мозга составлена база данных и параметров сосудов, позволяющая проводить расчеты широкого круга прикладных задач церебрального кровообращения с нспользоваиием программного комплекса CVSS. В приложении приведены иллюстрации пронедппых численных расчетов.

Таким образом основные результаты, полученные в диссертационной работе, состоят в следующем:

1. Построена п исследована модель эффектов регуляции кровотока в сосудах головного мозга, которая, адаптирована к нелокальной нестационарной математической модели гемодинамики на графе сосудов. Собран банк данных о структуре и параметрах графа для описания сосудистой системы головного мозга.

2. Построена и исследована кинетически-согласованная разностная схема гемодинамики на графе, верифицированная на серии модельных расчетов. Разработан алгоргим параллельной реализации схемы с учетом структуры графа сосудистой системы. Численный метод интегрирован в программный комплекс CVSS.

3. Отработана методика численного моделирования церебральной гемодинамики. Проведено исследование ряда актуальных задач церебральной гемодинамики с последующей верификацией данными инструментальных методов обследования.

Основные результаты опубликованы в работах:

1. А. Я. Бунпчева, В. А Лукшин, С.II. Мухин, Н. В. Соснип, А. П. Фаворский. Численное исследование гемодинамики большого круга кровообращения. Препринт. М.: М, А КС-П ресс, 2001, 21стр.

2. В. А Лукшнн, С.II. Мухин, Соколова Т. В., II.B. Сосннн, А. П. Фаворский. Математическое модель гидродинамики церебрального кровообращения. Препринт. М.:МАКС-Пресс, 2001, 18 стр.

3. П. В. Ашметков, А. Я. Бунпчева, В. А Лукшин, В. Б. Кошелев, С. И. Мухин, Н. В. Соснии, А. П. Фаворский, А. Б. Хруленко. Математическое моделирование кро-вообращсСння на основе программного комплекса CVSS. Сборник: Компьютерные модели и прогресс медицины. М.:Наука, 2001, с. 194−218.

4. А. Я. Бунпчева, В. А Лукшин, С. И. Мухин, II.В. Соснип, А. П. Фаворский. Квазистационарная модель кровообращения при гравитационных нагрузках. Препринт. М.:МАКС-Пресс, 2002, 19 стр. о. В. А Лукшин, С. И. Мухин, Соколова Т. В., Н. В. Соснии, А. П. Фаворский. Математическая модель гемодинамики с учетом ауторегуляцни. Препринт. М.-.МАКС-Пресс, 2002, 23 стр.

С. В. А Лукшин, С. И. Мухин, Н. В. Соснип, А. П. Фаворский, и др. Математическое моделирование церебральной гемодинамики. Материалы 3 съезда нейрохирургов России. С.-Петербург, 2002, с335−336.

7. A.Va. Bunicheva, V.B. Koshelev, V.A. Luksliin, S.I. Mukshin, N.V. Sosnin, A.P. Favorskiy. Complex nonlocal cardiovascular system for mathematical modeling. Abstracts. Russia-Indian Intenational Workshop on High Performance Computing in Science and Engineering. June 16−20, 2003, Moscow, Russia.

8. Лукшии В. А., Гаирилюк К. В. Математические модели гемодинамики. Тезисы докладом. 2-я открытая научная конференция молодых ученых. Пушино, 199G, 2G0c.

9. В. А Лукшии. Кинетически-согласованные разностные схемы гемодинамики. Препринт. М.:МАКС-Пресс, 2001, 18 стр.

10. В. А. Лукшии, С. И. Мухин, Т. В. Соколова, П. В. Соснин, А. П. Фаворский. Математическое моделирование церебральной гемодинамики в квазипериодическом режиме. Препринт. М., МАКС ПРЕСС, 2003, с. 20 и докладывались:

• На 2 городской конференции молодых ученых г. Пущино (Пушино, 1990 г.).

• На научном семинаре кафедры вычислительных методов факультета ВМиК МГУ под руководством академика А. А. Самарского;

• На 3 тихоновских чтениях (ВМиК, МГУ, 2003 год).

• На 3 всероссийском съезде нейрохирургов России (Санкт — Петербург, 2002 г.).

Материалы и результаты диссертации, представленные в 2,1 главах получены автором в тесном взаимодействии с сотрудниками кафедры вычислительных методов факультета ВМиК МГУ под непосредственным руководством к.ф.м.п. Мухина С.II.

Глава 2.

Математическое описание церебральной гемодинамики.

1.В., Ашметков 1.В., Есикова Н. В., Кошслсв В. В., Мухин С. П., Соспин II.В., Тишкпн В. Ф., Фаворский А. П.: Методика математического моде. гщювания сердечно-сосудистой системы. Математическое моделирование, Т. 12,2:100−117,2000.

2. Абакумов М. В., Гаврилюк Г. В., Есикова Н. В., Кошелей В. Б., Лукшии А. В., Мухин С. И., Соснин Н. В., Тншкни В. Ф., Фаворский А. П.: Математическая модель гемодинамики сердсчеио-с.осудистой системы. Дифференциальные уравнения, Т. ЗЗ, 7:892−898,1997.

3. Абакумов М. В., Есикова Н. Б., Мухин С. И., Соснин Н. В., Тишкнн В. Ф., Фаворский А. П.: Разностная схема решения задач гемодинамики на гра^е.Препрпнт М.:Диалог-МГУ, 1998, 17 стр.

4. Александров В. В., Воронин Л. П., Глазков Ю. Н., Пшлинский АЛО., Садовничий В. А. Математические задачи динамической иммитации аэрокосмических полетов М.:11зд-во МГУ, 1995 г. 100 С.

5. Арсеньев А. А. Лекции о кинегпичес7сих уравнениях. М.:11аука, 1992.

6. Ашметков И. В., Мухин С. И., Соснин И. В., Фаворский А. П., Хруленко А. Б.: Частные решения задачи гемодинамикиХ\>ещтит М.:Диалог-МГУ, 1999, 20 стр.

7. Ашметков И. В., Мухин С. И., Соснин Н. В., Фаворский А. П.: Решение общей задачи для ЛГД уравнений на одном сосуде. Препринт М.:МАКС-Пресс, 2001,18 стр.

8. Сборник иод редакцией А. Ф. Блюгера, А. Д. Валтиерис «Кровообращение мозга и свойства крупных артерий в норме и патологии», Рига, 1970.

9. Буннчева А. Я., Лукшин В. А., Мухин С. П., Соснин II.В., Фаворский А. П.: Численное исследование гемодинамики большого круга кровообращения. Мрепринт М.:МАКС-Пресс, 2001.

10. Буннчева А. Я., Мухин С.II., Соснин Н. В., Фаворский А. П.: Осредненная нелинейная модель гемодинамики па графе сосу^оо.Днфференциальные уравнения, 7.37,7:905−912,2001.

11. Буннчева А. Я., Лукшин В. А., Мухин С. П., Соснин II.В., Фаворский А. П.: Квазистах^хюнарная модель кровообращехшя при гравитационных нагрхуз-кях.Пренринт М.:МАКС-Пресс, 2002,19 стр.

12. Кпсляков Ю. Я. Математическое моделирование кровообрахцения и газообмена в головном мозге. Ленинград, «Наука» ,(1975), 130с.

13. Ландау Л. Д., Лифшиц Е. М. Теорепшческая фшзи-ка.Т.4.Гидродинамх1каЛ1.:Наук<. Гл.ред.физ.-мат. лит., 1988.

14. Лелюк В. Г., Лелюк С. Э.: Ультразвхуковая ангхюлогия. М.:Реальное Время, 1999.

15. Лукшин Ан.В. Новый подход к построению и анализу алгорхппмов метода частиц для уравнения Болъцмана Дисс. д.ф.м.н., Москва, 1997.

16. Лукшин Ан.В., Четверушкин Б. Н. К теории утнетическхь-согласованных разностных схем Мат. моделирование. Т.7 .VI 1,1997, сс.109−125.

17. Лукшин Ан.В., Гаврилюк К. В., Кошелев В. Б. Метод точечных маркеров в задачах гемодинамики. Препринт Института прикладной математики им. Келдыша РАН,(1997), N 10.

18. Michael Egnor, Arthur Rosiello, Lili Zheng: «A model of Intracranial Pulsations» Pediatr Neurosurg 2001; 35: p.284−298.

19. Erlich L., Friedman M.II. Computational aspects of aortic bifurcating flows. Compnt. and Fluids, V. 13 (1985), N2, pp. 177−183.

20. Gao E, Young VL et al.: A thcorethical model of cerebral hemodynamics: Application to the study of arteriovenous malformations. J Cereb Blood Flow Metab. 17:905 918,1997.

21. Lions P.-L., Perthame В., Tadmor E. Kinetic formulation of the isentropic gas dynamics and p-Systcms. Comm. Math. Phys., 103:415−433,1994.

22. Ge Z.Q. A mathematical model of the blood flow in lung microcirculation the case of tissue-fluid motion. J.Biomath. V.9 (1994), N1, pp.85−90.

23. Gruionu G. On the stability of microvascular networks. The Nonlinear Journal, Vol.2,2000,pp 14−5717| Guyton A.C., Coleman T.G. and Grander H.J. Circulation: overall regulation. Ann. Rev. Physiol, 34:13 (1972).

24. Hacking VJ, VanBavel E et al: Shear stress is not sufficient to control growth of vascular networks: a model study. Am J Physiol. 270: H3G4-H375,199G.

25. Hughes TJR: A study of the one-dimensional theory of arterial pulse propagationMcport No.74−13, Devision of Structural Engineering and Mechanics, U.C. Berkley, 1974.

26. Hughes TJR, Lubliner J: On the one-dimensional theory of blood flow in larger systemic arteries. Am J Physiol, 18:101−170,1973.

27. Greitz D. «Cerebrospinal fluid circulation and associated intracranial dynamics. A radiologic investigation using MR imaging and radionuclide cisternography». Acta Radiol Suppl 1993; 38G: 1−23.

28. Kellie G.: «An account with some reflections on the pathology of the brain». Edinb Med Chir Soc Trans 1824- 1: 84−1G9.53| Maslova N.B. Nonlinear evolution equation. Kinetic Approach. Series on Advances in Matrhematics for Applied Sciences, 1993.

29. Nichols WW, O’Rourkc MF: MsDonald’s Blood Flow in Arteries. Theoretical, experimental and clinical principles. 3 Ed., Thompson Press Ltd., 1990, 45Gpp.

30. Murray CD: The physiological priciple of minimum work. /. The Vascular system and the cost of blood volume. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 12:207−214,1920.

31. Olufsen М.: Structured, Tree Outflow condition for blood flow in larger systemic arteries. Am J Physiol, 257−208,1999.

32. Perktold R, Resell M et al.: Three-dimensional numerical analysis of pulsatile flow and wall shear stress in carotid artery bifurcation J Biomechanics. Vol.24- No.0,1991.

33. Pries AR, Secomb TV: Blood flow in microvascular networks — experiments and simulation. Circ Research, 07:820−831,1990.