Патогенетические механизмы формирования острого и хронического гломерулонефрита у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта

Актуальность проблемы.

Проблема гломерулонефрита занимает центральное место в нефрологии. Этому заболеванию в медицинской литературе посвящено больше внимания, чем всем остальным поражениям почек (65, 93). Актуальность этого заболевания определяется его распространенностью — гломерулонефрит диагностируется у 1/3 всех нефрологических больных, тяжестью прогноза — у значительной части больных заболевание сопровождается развитием быстропрогрессирующей хронической почечной недостаточности (ХПН), а также недостаточной эффективностью медикаментозной терапии.

Так, среди всей почечной патологии, составляющей около 166 случаев на 100 ООО населения, гломерулонефрит является наиболее частым заболеванием, доля которого по данным Б. И. Шулутко (1993), достигает 36,8%. В структуре общей заболеваемости в нашей стране больные ХГН составляют около 1% от всех терапевтических больных (70). Заболевание развивается, в основном, у лиц молодого и трудоспособного возраста (от 15 до 40 лет), давая высокий процент инвалидизации, приводит к формированию почечной недостаточности. ХГН служит причиной гибели значительной части больных в возрасте до 60 лет (65, 70).

Актуальность изучения гломерулонефритов у военнослужащих определяется значимым удельным весом данных нозологических форм в общей структуре терапевтической заболеваемости военнослужащих. Так, ежегодная заболеваемость составляет 1,8%о, а во время вооруженного конфликта возрастала до 3,1%о. При этом около 97% военнослужащих, у которых диагностирован гломерулонефрит, по медицинским показаниям досрочно увольнялось из Вооруженных Сил из-за перехода острого гломерулонефрита в хронический, с развитием хронической почечной недостаточности.

В этиологии и патогенезе заболевания до сих пор много неясного, тем не менее, по современным представлениям гломерулонефрит — это заболевание, в развитии которого определяющими являются процессы иммунного воспаления, повреждающие основные структурные элементы почек — почечные клубочки.

По мнению одних авторов (19, 25, 37, 173, 181, 190), ведущее значение в развитии гломерулонефрита принадлежит нарушениям в гуморальном звене иммунной системы, так как в основе гломерулярных повреждений лежит активация В-лимфоцитов и синтез аутоантител. Однако, объяснить многообразие морфологических и клинических форм гломерулонефрита только «антительной» теорией не представляется возможным (66, 67, 124). Наряду с этим существует предположение о том, что развитие гломерулонефрита происходит на фоне дефицита Т-супрессоров, обладающих специфичностью к собственным антигенам, и показана недостаточность Т-супрессоров при хроническом гломерулонефрите (80, 100, 126, 154). Но точная интерпретация этих данных была затруднительна из-за возможного блокирования иммунными комплексами Fc-рецепторов на Т-супрессорах (202), и, кроме того, низкое содержание Т-супрессоров на периферии еще не свидетельствует о низком содержании их в лимфоидных органах или снижении их функциональной активности.

Результаты исследований субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток крови, по-прежнему, остаются достаточно разноречивыми. Так, в работах В. В. Жестковой с соавт. (1995) показано снижение количества зрелых Т-лимфоцитов и Т-супрессоров у детей, больных острым гломерулонефритом, которое усиливалось с развитием нефротического синдрома. При оценке иммунного статуса у взрослых больных в исследованиях С. И. Рябова и соавт. (1998) количество Т-лимфоцитов не превышало разброс значений в группе здоровых доноров. Другие исследования (82, 122) также не выявили резких изменений в субпопуляционном составе Т-лимфоцитов.

Таким образом, до настоящего времени нет единого мнения по иммунопатогенезу острого и хронического гломерулонефритов, недостаточно данных по комплексному изучению взаимоотношений иммунокомпетентных клеток при этих нозологических формах. При этом надо отметить, что основная масса проводимых исследований основана на изучении гломерулонефритов, развившихся у детей, а изучению данной патологии у военнослужащих посвящены лишь единичные работы, которые базируются на изучении клинико-морфологических данных.

В связи с этим представляло интерес комплексное исследование процессов активации, пролиферации и апоптоза иммунокомпетентных клеток и влияния этих процессов на иммунопатогенез и клиническое течение острого и хронического гломерулонефритов у военнослужащих.

Цель работы.

Целью настоящей работы явилось изучение клинико-иммунологических особенностей острого и хронического гломерулонефритов у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта.

Задачи:

1. Выявить особенности иммунопатогенеза и клинического течения острого гломерулонефрита у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта.

2. Оценить особенности иммунопатогенеза и клинического течения хронического гломерулонефрита у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта.

3. Исследовать соотношение процессов активации, пролиферации и апоптоза иммунокомпетентных клеток при остром и хроническом гломерулонефритах у военнослужащих.

4. Изучить возможные корреляционные связи между отдельными иммунологическими маркерами и клиническими проявлениями острого и хронического гломерулонефритов у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта.

Научная новизна работы.

У военнослужащих, больных острым и хроническим гломерулонефритами, впервые выявлены нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы, оценены процессы поздней активации и готовность к апоптозу, зарегистрированы нарушения в фагоцитарном звене иммунной системы.

Практическая значимость работы:

1. Полученные результаты позволяют рекомендовать исследование иммунного статуса у больных острым и хроническим гломерулонефритами для выбора правильной тактики лечения.

2. Выявленные закономерности в иммунном статусе военнослужащих проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных как ОГН, так и ХГН являются основанием для присоединения к стандартной терапии иммунотропных препаратов, нормализующих процессы активации, пролиферации и апоптоза иммунокомпетентных клеток.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных острым гломерулонефритом (ОГН) без нефротического синдрома заболевание протекало со снижением клубочковой фильтрации и увеличением ночного диуреза по сравнению со здоровыми военнослужащими. В иммунном статусе больных ОГН без нефротического синдрома отмечались формирование иммунной недостаточности по Т-типу, инверсия иммунорегуляторного индекса, усиление цитотоксического потенциала. Усиление синтеза иммуноглобулинов класса G, активация процессов спонтанного фагоцитоза со снижением адаптационных резервов нейтрофилов.

2. У больных ОГН, сопровождавшимся развитием нефротического синдрома, отмечалось снижение клубочковой фильтрации и увеличение ночного диуреза по сравнению со здоровыми военнослужащими. При этом регистрировалась выраженная протеинурия (в среднем 5,8 г/сутки), увеличение содержания холестерина и снижение концентрации альбумина в сыворотке крови. В иммунном статусе больных ОГН с нефротическим синдромом цитотоксический потенциал лимфоцитов уменьшался, снижалась активность В-лимфоцитов, что приводило к уменьшению синтеза IgG, но при этом сохранялись инверсия иммунорегуляторного индекса и низкие адаптационные резервы нейтрофилов.

3. У военнослужащих проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, страдающих хроническим гломерулонефритом (ХГН) без нефротического синдрома заболевание протекало со снижением клубочковой фильтрации и увеличением ночного диуреза по сравнению со здоровыми военнослужащими. У пациентов с ХГН без нефротического синдрома не было выявлено артериальной гипертензии, хотя показатели артериального давления в этой группе были достоверно выше показателей здоровых военнослужащих. В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина по сравнению с показателями контрольной группы. В иммунном статусе больных ХГН без нефротического синдрома было снижено количество зрелых Т-лимфоцитов и нарушены процессы их дифференцировки в сторону преобладания иммунного ответа по ТЪг-типу. Иммунорегуляторный индекс был инверсирован, цитотоксический потенциал иммунокомпетентных клеток выражен незначительно. Выявлена активация процессов спонтанного фагоцитоза со снижением адаптационных резервов нейтрофилов.

4. У военнослужащих с хроническим гломерулонефритом, сопровождавшимся развитием нефротического синдрома клиническая картина не имела каких либо отличий от классического варианта. В этой группе больных наблюдались значительно выраженные и распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией. В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина, альбумина и повышение концентрации холестерина. В иммунном статусе больных ХГН с нефротическим синдромом наблюдалось снижение числа зрелых Т-лимфоцитов, редукция цитотоксического потенциала, нарушение процессов дифференцировки Т-лимфоцитов, с наметившейся тенденцией к снижению интенсивности иммунного ответа по ТЪ2-типу. Выявлены усиление поздней активационной способности лимфоцитов и тенденция к увеличению их готовности к апоптозу. Число В-лимфоцитов было повышено, однако функциональная активность их низкая, что привело к угнетению синтеза IgG. Процессы спонтанного фагоцитоза и адаптационные резервы нейтрофилов были снижены.

5. У больных как острым, так и хроническим гломерулонефритами документировалось снижение процессов поздней активации, в то время как готовность к апоптозу не отличалась от физиологически значимого уровня.

6. Корреляционный анализ выявил следующие закономерности:

• чем активнее была аутоагрессия у военнослужащих, больных острым гломерулонефритом, тем более выраженной была потеря белка с мочойчем больше были нарушены процессы созревания Т-лимфоцитов и чем более выраженным было нарушение элиминационной функции, тем выше были лабораторные показатели остроты патологического процессачем выше была готовность к апоптозу, тем острее был выражен гематурический компонентчем ниже был цитотоксический потенциал лимфоцитов, тем более выраженной была суточная потеря белкачем выше была суточная протеинурия, тем меньше было содержание IgG в сыворотке крови.

• чем меньше было содержание гемоглобина и альбумина в крови у военнослужащих, тем более интенсивными были процессы поздней активациив то же время, чем интенсивнее были процессы поздней активации, тем более выражена была лейкоцитуриячем более выражена была лейкоцитурия, тем меньше был цитотоксический потенциал.

Апробация работы:

Результаты работы доложены на:

• II научно-практической конференции Южного Федерального Округа «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний», Пятигорск, 2004 год.

• Научно-практической конференции ГВКГ имени Н. Н. Бурденко «Актуальные вопросы организации терапевтической помощи в локальных военных конфликтах (вопросы диагностики, клиники и лечении)», Москва, 2005 год.

• XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006 год.

• III научно-практической конференции Южного Федерального Округа «Актуальные проблемы диагностики и лечения иммуноопосредованных и аллергических заболеваний», Пятигорск, 2006 год.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ (из них 4 в центральной печати).

Внедрение результатов работы.

Материалы диссертации включены в лекции и практические занятия кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК и Ш 1С Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, а также используются в лечебно-диагностическом процессе в 1602 окружном военном клиническом госпитале СевероКавказского военного округа, в Краснодарском и Волгоградском военных госпиталях.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, иллюстрирована 18 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 74 работы отечественных и 137 работ зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных острым гломерулонефритом без нефротического синдрома клиническая картина сопровождалась развитием трех основных синдромов — отечным, мочевым и синдромом артериальной гипертензии. При этом ОГН без НС не приводил к клинически значимым нарушениям функции почек. В иммунном статусе сформировался иммунодефицит по Т-типу с инверсией иммунорегуляторного индекса в сторону' увеличения цитотоксического потенциала, переключением иммунного ответа на ТЬ2-тип и нарушением элиминационной способности нейтрофилов.

2. У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, у которых острый гломерулонефрит протекал с нефротическим синдромом отмечались значительно выраженные, распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией. В крови регистрировалось снижение концентрации альбумина и повышение концентрации холестерина. В иммунном статусе отмечалось нарастание иммунной недостаточности Т-клеточного звена, снижение цитотоксического потенциала иммунокомпетентных клеток, нарушение процессов межклеточной кооперации и элиминационной функции фагоцитов.

3. Хронический гломерулонефрит без нефротического синдрома у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, обострялся после перенесенной инфекции или переохлаждения. Клиническая картина характеризовалась сочетанием двух синдромов — отечного и мочевого. В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина по сравнению с показателями контрольной группы. Артериальное давление было выше, чем в контрольной группе, но не достигало показателей артериальной гипертензии. В иммунном статусе отмечалось нарушение процессов дифференцировки лимфоцитов, преобладание иммунного ответа по ТЪ2-типу, преобладание лимфоцитов с хелперно-индукторными свойствами, истощение адаптационных резервов нейтрофилов.

4. У военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, клиническая картина хронического гломерулонефрита с нефротическим синдромом не имела каких либо отличий от классического варианта. В этой группе больных отмечались значительно выраженные и распространенные отеки, более высокие показатели артериального давления, мочевой синдром сопровождался значимо большей суточной протеинурией. В крови регистрировалось снижение концентрации гемоглобина, альбумина и повышение концентрации холестерина. В иммунном статусе наблюдалось нарушение процессов дифференцировки Т-лимфоцитов с дальнейшей редукцией цитотоксических лимфоцитов, усиление процессов поздней активации, снижение синтеза IgG и адаптационных резервов фагоцитов.

5. У военнослужащих, больных как острым, так и хроническим гломерулонефритами, выявлялось снижение процессов поздней активации, в то время как, готовность к апоптозу не отличалась от физиологически значимого уровня.

6. Проведенный корреляционный анализ выявил следующие закономерности:

• чем активнее была аутоагрессия у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных острым гломерулонефритом, тем более выраженной былапотеря белка с мочойчем больше были нарушены процессы созревания Т-лимфоцитов и чем более выраженным было нарушение элиминационной.

Ill функции, тем более высокими были лабораторные показатели остроты патологического процессачем выше была готовность к апоптозу, тем острее был выражен гематурический компонентчем ниже был цитотоксический потенциал лимфоцитов, тем более выраженной была суточная потеря белкачем выше была суточная протеинурия, тем меньше было содержание IgG в сыворотке крови.

• чем меньше было содержание гемоглобина и альбумина в крови у военнослужащих, проходящих службу в зоне регионального вооруженного конфликта, больных хроническим гломерулонефритом, тем выше были процессы поздней активациив то же время, чем выше были процессы поздней активации, тем более выраженной была лейкоцитуриячем более была выражена лейкоцитурия, тем меньше был цитотоксический потенциал.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

На основе результатов собственных исследований мы рекомендуем:

1. В алгоритм дополнительного обследования больных острым и хроническим гломерулонефритами включить методы оценки иммунного статуса.

2. Исходя из результатов оценки иммунного статуса больных как острым, так и хроническим гломерулонефритами, проводить индивидуальный выбор иммунотропных препаратов, которые смогут дополнить стандартную терапию гломерулонефритов.