Производство радионуклидов для ядерной медицины

Производство радионуклидов медицинского назначения — активно развивающийся раздел современной ядерной медицины. Оно включает выпуск изотопов — уи р-излучателей, применяемых для лучевой терапии, в брахитерапии и внутриполостной терапии. Это — долгоживущие изотопы, используемые в качестве закрытых источников, предназначенных для внешнего облучения пациента. Их получают на промышленных атомных реакторах и мощных ускорителях.

Современные производства на базе мощных атомных реакторов выпускают:

• • медицинские генераторы радионуклидов «Мо/^99шТс, ¹¹³Sn/^113raIn, ^l88W/^l88Re, ⁴⁴Ti/⁴⁴Sc;
• • микроисточники для брахитерапии с ¹²⁵1, ¹³¹1, ⁹⁰Sr;
• • радиоизотопы медицинского и технического назначения ²²Na, ⁸²Sr, ⁸⁵Sr, ⁸⁹Sr, ⁹⁰Sr, ⁹⁰Y, ⁹⁵Zr, ¹⁰⁶Ru, ^ll0» 'Ag, «Tn, ¹²⁵I, ¹²⁷Xe, ¹³⁷Cs, ^l44Ce, ¹⁹⁸Au, ²²⁴Ra, ²²⁵ Ra, ²²⁵Ac, ²³²Th, ²³²U,²³⁴U, ²³⁵U, ²³⁷Np, ²⁴¹ Am;
• • источники ионизирующего излучения ²³⁸Pu/^Bc'²⁴¹Am/Li, ²⁴¹Am/Be, ²²Na, ^G0Co, ⁹⁰Sr, ¹⁰³Pd, ¹²⁵1,¹⁰⁶Ru, ^l37Cs.

Короткои ультракороткоживущие радионуклиды нарабатываются на ускорителях (в основном на циклотронах). На циклотроне осуществляют ядсрные реакции типа: (р, п) (например, ^1К0(р, н)¹⁸!⁷, ¹²⁷1(/?, /7)^|2,Хе, ¹²⁷1 (р, 6»)); (d, ri) (например, ^l4N (<7, я)^|30) и (р, а) (например, ^l4N (p, а)^пС). Важно учитывать, что сечения таких реакций экстремально зависят от энергии бомбардирующей частицы. Поэтому для достижения максимального выхода целевого продукта, нужно подбирать оптимальную энергию Н⁺ или D⁺. При наработке ультракороткоживущих радионуклидов для ПЭТ используют протоны с энергиями 9—19 МэВ, а для наработки короткоживущих радионуклидов для ПЭТ — с энергиями порядка 30 МэВ.

Циклотроны, выдающие пучки протонов с энергиями 0—10 МэВ, позволяют нарабатывать изотопы ¹⁸F и ¹⁵0. Циклотроны с энергиями протонов 11 — 16 МэВ — изотопы ^ПС, ^IRF, ^l3N, ¹⁵Om, ²²Na и ⁴⁸V, с энергиями 17—30 — изотопы ¹²⁴1, ¹²³I, ^C7Ga, ^пТп, ⁿC, ^l8F, ¹³N, ^lsO, ²²Na, ⁴⁸V и ^20lTl, а с энергиями выше 30 МэВ — изотопы ^|241, ¹²³1, ⁸⁷Ga, '"In, ¹¹ С, ^l8F, ¹³N, ^|лО,.

⁸²Sr, ^fi8Ge, ²²Na и ⁴⁸V.

Большинство получаемых на циклотронах радионуклидов являются нейтронообедненными и поэтому претерпевают либо позитронный распад, либо электронный захват.

Однако далеко не все радионуклиды медицинского назначения выпускаются на мощных циклотронах, а РФП на их основе — в хорошо оборудованных радиохимических лабораториях. Связано это с тем, что для снижения токсичности и дозовой нагрузки на пациента, радионуклид должен обладать небольшим периодом полураспада, сравнимым с длительностью диагностики или терапии. Препараты, меченные изотопами с периодами полураспада менее суток, не имеет смысла производить в ядерных центрах, так как за время доставки в госпиталь, они почти полностью распадутся. Поэтому изотопы с Т_]/2 < 7 дн производят на компактных «медицинских» ускорителях, расположенных непосредственно на территории госпиталя.

Компактный циклотрон (рис. 7.25) медицинского назначения обычно составляет единый комплекс с полностью автоматизированной лабораторией синтеза РФП химическими или биохимическими методами. Вся работа системы производства радиоизотопов, включая ускоритель и биосинтезатор, управляется компьютером. Производство изотопа реализуется путем прохождения через серии меню на консоли управления. Оператор выбирает из меню требуемый картридж для производства изотопа. Все остальные процессы проводятся автоматически.

Если медицинское учреждение находится вдали от промышленных ядерных реакторов и ускорителей заряженных частиц или в местах, куда затруднена регулярная доставка РФП, тогда прибегают к использованию изотопных генераторов, на которых производство РФП ведется сочетанием радионуклидов с набором реагентов. Па генераторах получение короткоживущих радионуклидов является задачей не;

Рис. 7.25. Медицинский циклотрон для наработки ультракороткоживущих радионуклидов и автоматизированная система синтеза РФП

сложной и безопасной для персонала, генераторы транспортабельны, что дает возможность наработки изотопа непосредственно в медицинских клиниках. При этом получение РФП стремятся вести на полностью автоматизированных установках с минимальным участием (или без всякого участия) радиохимика-фармацевта.

Изотопный генератор использует систему двух генетически связанных между собой радионуклидов, причем один из них — более короткоживущий (дочерний) постоянно образуется в результате распада другого (материнского), имеющего больший период полураспада. Дочерний нуклид при распаде превращается в стабильный или весьма долгоживущий изотоп. При этом целевой нуклид, являющийся изотопом другого (по сравнению с материнским) элемента, может быть быстро и многократно извлечен из лабораторного генератора, например посредством пропускания жидкости определенного состава через генератор.

Генератор представляет собой колонку, заполненную сорбентом и оборудованную фильтром, предотвращающим вымывание исходного нуклида. Элюат стерилен, не содержит материнского нуклида и имеет химическую форму, пригодную для непосредственного применения в клинике. Генератор прост и безопасен в эксплуатации. Активность дочернего нуклида при элюировании из генератора определяется общими закономерностями, обусловленными кинетикой накопления и распада нуклидов.

В ионно-обменных изотопных генераторах часто используются органические сорбенты, однако по ряду свойств неорганические ионообменники более предпочтительны по сравнению с органическими. Они характеризуются высокой химической устойчивостью, высокой скоростью поглощения. Их селективность по отношению к некоторым ионам металлов делает их привлекательными для разделения методом колоночной хроматографии.

В изотопных генераторах диагностического назначения используют следующие пары генетически связанных радионуклидов: ²⁸Mg/²⁸Al, ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga, ^slY/^S7mSr, ⁸¹Rb/⁸¹'" Kr, ⁹⁰Sr/⁹⁰Y, «Mo/^99mTc, ¹¹³Sn/^113wIn, ¹²⁸Ba/¹³²I, ¹³²Te/¹³²I, ¹³⁷Cs/^137wBa, ¹⁸⁸W/^l88Re и др.

Несколько факторов предопределяют выбор идеальной пары для использования в качестве генератора короткоживущих радионуклидов для РФМ. Они связаны с получением материнского радионуклида необходимого качества и количества, с приемлемыми себестоимостью, периодом полураспада, а также с заданными характеристиками генератора, а именно: воспроизводимостью высокого выхода дочернего радионуклида в течение периода эксплуатации, радиационной стойкостью функциональных материалов и жизнеспособностью самого генератора.

В медицине а-излучающие радионуклиды применяются исключительно для целей радиотерапии, поскольку способны создать высокую дозовую нагрузку на злокачественную опухоль при сравнительно низком облучении смежных органов.

Выбор а-излучателей, пригодных для радионуклидной терапии, сравнительно невелик: ^Н9ТЬ (4,1 ч), ²¹⁰Ро (138,4 дн), ^2llAt (7,214 ч), ²²⁵Ас (10,0 дн), ^2,2Bi (60,1 мин), ^2l3Bi (45,6 мин), ²²³Ra (11,4 дн), ^22<Ra (3,7 дн), ^25:!Es (20,4 дн), ²⁵⁵Fm (20,1 ч), ²³⁰U (20,8 дн)/²²⁶ТЬ (31 мин), ²" At (7,2 ч) и др. (табл. 7.6).

Изотоп ¹⁴⁹" ТЬ при распаде испускает как а-частицы, так и позитроны (4,118 ч; ЭЗ 76,2%; р⁺ 7,1%; а 16,7%; основные у-квапты с Е165 (26,6%), 352 (29,7%), 388 (18,6%), 670 (16,4%), 817 (11,8%), 853 (15,6%) ко В; а-лучи с Е_и 3,970 МэВ), что позволяет использовать его одновременно и для терапии, и для ПЭТ.

Альфа-излучатели являются продуктами распада рядов генетически связанных природных радионуклидов (ряды ²³³U, ²³⁵U, ²³²ТЬ), но для медицинских целей их добывают не из урановых или торцевых руд, а путем облучения металлических мишеней протонами, дейтронами или ионами гелия, ускоренными до высоких энергий.

Некоторые радиотерапевтические изотопы получают на ядерпом реакторе путем облучения ²²⁶Ra тепловыми пейтро;

Таблица 7.6

Альфа-излучающие радионуклиды, применяемые в радиотерапии.

нами. Таким способом синтезируют ²²³Ra (через ²²⁷Ас) и ²²⁵Ас (непосредственно или через ^22ЭТЬ). Изотопы ²¹²Bi (61 мин) п ^2l3Bi (46 мин) можно нарабатывать на жидкосолевом реакторе, но только если он расположен на территории госпиталя. Существует опытное производство ²⁴⁴Ст на исследовательском реакторе.

Успехи в области клинических испытаний РФП на основе а-излучающих радионуклидов ^2l3Bi, ²²⁵Ас и ²²³Ra потребовали облучения ²²⁶Ra в реакторах и на ускорителях заряженных частиц. Радий для этого извлекают из источников ионизирующих излучений, срок эксплуатации которых истек. Проблема в том, что радий в источниках находится в виде соли RaSO, которая практически нерастворима в воде, в водных растворах минеральных кислот, щелочей н в органических растворителях. Перспективной считается методика, состоящая из растворения RaSO, в щелочном растворе двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, добавления избытка Na₂C0₃ и вытеснения радия из комплексами растворами солей Pb (II). Все операции проводятся без нагревания, скорость выделения радона при этом невысока и делает работу с радием более безопасной.

Предложены такие изотопные генераторы а-излучающих радионуклидов для радиотерапии, как ²²⁴Ra (3,63 дн)/²¹²РЬ (10,64 ч), ²²⁵Ra (15 дн)/²²⁵Ас (10 дн), ²²⁶Ra (1600 лет)/²²²Рп (3,8 дн), ²²⁵Ас (10 дн)/²¹³В1 (45,6 мин), ²²⁷Ас (21,773 лет)/²²³Ва (11,4 дн), ^2,1 РЬ (10,6 4)/²¹²Bi (61 мин), ^2,2РЬ (10,64 4)/^2l2Bi (61 мин), ²⁴³Ат (7380 лет)/^й9Ыр (2,355 дн), ²³⁷Np (1,14−106 лет)/²³³Ра (26,98 дн),²³¹ Ра (3,28 • 10⁴ лет)/²²⁷Ас (21,77 лет),²⁴¹ Ри (14,29 лет)/ ^24,Ат (432,2 лет), ²⁴⁷Ст (1,56−10' лет)/²⁴³Ри (4,96), ^24эСт (8,5 • 10⁴ лет)/²⁴¹Ри (14,29 лет), ²⁴⁴Ри (8•10⁸ лет)/²⁴⁰и (14,1ч).

В лабораторных условиях ²²³Ra производится на изотопным генераторе, в котором материнским изотопом является ²²⁷Ас (21,77 лет). Данный генератор способен функционировать десятки лет без перезарядки. ²²⁷Ас добывают не из природного ряда ²³³U, а получают облучением нейтронами ²²⁶Ra, но реакции:

При облучении ²²⁶Ra нейтронами в высокопоточном ядерном реакторе образуются изотопы ²²⁷Ac, ²²⁸Th и ²²⁹Th, используемые в качестве материнских нуклидов для наработки дочерних изотопов ²²⁵Ac, ^2l3Bi, ²²³Ra, ^2|2РЬ и ²¹²Bi. Радий облучают в виде Ra — Pb композиций, что позволяет организовать циклический процесс, замкнутый как по радию, так и по свинцу, и тем самым увеличить эффективность использования радия.

Напомним, что ²²³Ra — один из продуктов распада в ряду ²³⁵U, упрощенный участок цепочки распадов которого имеет вид:

²²⁷Ас с вероятностью 98,62% претерпевает рраспад, в результате которого образуется ²²⁷Th, а с вероятностью 1,38% он распадается с испусканием а-частицы и образованием ²²³Fr.

Принцип работы генератора основан на адсорбции ²²⁷Ас (21,77 лет)/²²⁷ТЬ (18,72 дн) на ионнообменной смоле с последующим вымыванием ²²³Ra раствором соляной кислоты. Некоторые генераторы на базе ²²⁷Ас способны выдавать как ²²⁷Th, так и ²²³Ra. Иногда удобной оказывается более короткая цепочка и используется либо генератор ²²⁷Ас/²²⁷ТЬ, либо генератор ²²⁷Th/²²³Ra. ²²⁷Th испускает а-частицы с энергией Zf=6,15 МэВ и слабое рентгеновское излучение с энергией 12 кэВ. Как ²²³Ra, так и ²²⁷Th можно использовать для радиотерапии, но с разными целями.

Другой а-излучатель ²²⁴Ra образуется в природном ряду тория:

Радий-224 выделяют из изотопного генератора ²²⁸Th (1,9 лет)/ ²²⁴Ra (3,6 дн) экстракцией или сорбционным методом. Получение материнского ²²⁸Th ведут не из природного ²³²Th, а по методике, включающей выделение ²²⁸Th и ²²⁴Ra из сырья, содержащего ²³²U, в качестве которого используют уран, выделенный из ОЯТ энергетических реакторов. Уран переводят в UF₆, который направляют на изотопное разделение методом газового центрифугирования с получением UF_B, обогащенного по изотопу ²³²U, из которого радиохимическим переделом выделяют продукты его распада: ²²⁸Th и ²²⁴Ra. В тандемном генераторе (катионообменная колонка генератора соединена с анионообменником) на основе ²²⁴Ra получают ²¹²Pb/^2l2Bi в растворах, удобных для синтеза РФП. Pb/Bi элюируют с анионообменника небольшими объемами растворов ЭДТА, NaCl или горячей воды. Для генератора ²¹²РЬ (10,64 ч)/²¹²Ш (61 м) материнским изотопом также может служить ²²⁸Ra (5,7 лет) из ряда ²³²Th.

Актиний-225 образуется в ряду нептуния:

К сожалению, ряд ²³⁷Np практически отсутствует в природе, и выделить из него ²²⁵Ас и ²¹³Bi невозможно. Казалось бы, можно воспользоваться тем обстоятельством, что в ядерных странах одно время для военных целей активно нарабатывался (путем облучения природного ²³²Th нейтронами в атомном реакторе) делящийся нуклид ²³³U — перспективный компонент для атомного оружия. Благодаря таким усилиям в мире накопились большие запасы ²³³U и, следовательно, продуктов его распада ²²⁵Ас и ^2UBi. К сожалению, ²³³U — стратегический материал, работы с ним крайне ограничены, и в настоящее время его готовят к захоронению.

После выдержки в течение 1 года 1 г ²³³U содержит 33 кБк ²²⁵Ас. При распаде этого нуклида последовательно образуются два а-излучателя ²²¹Fr (4,8 мин) и ^2l7At (30 мс), а затем ^2,3Bi (46 мин), 98%-ный р-излучатель с = 1400 кэВ. При р-распаде ²¹³Bi образуется УКЖ a-активный нуклид ²¹³Ро (4,2 мкс). Средняя энергия от всех а-частиц ²²⁵Ас,²²¹ Fr,²¹⁷At, ^2,3Bi и ^2,3Ро составляет Е_а = 6,9 МэВ. Важно, что у членов этой цепочки отсутствуст интенсивное жесткое у-излучснис.

Поэтому для удовлетворения потребности медицины в ²²⁵Ас (и в его продукте распада ^2l3Bi) его придется получать из ²³⁹Th, который существует в природе, но который проще (хотя и дороже) наработать искусственно.

Известно несколько способов получения ²²⁹Th: из старых запасов ²³³U (возможность реализации способа ограничена, но стратегическим соображениям), в ядерном реакторе по реакции ²²⁶Ra (3″, 2p)²²⁹Th, в быстром реакторе, но реакции ²³⁰Th («, 2»)²²⁹Th, на циклотроне по реакциям: ²³⁰ТЬ (/д p")²²⁹Th или ²³⁰Th(р, 2/г)²²⁹Ра (1,4 дн, р)²²⁹Th. Эти способы обладают тем недостатком, что при облучении природного тория одновременно с ²²⁹Th накапливается ²²⁸Th. При его распаде образуется ²¹²Bi (60,6 мин), который сильно загрязняет целевой продукт ²¹³Bi (46 мин). Поскольку в цепочке распада ²²⁸Th промежуточным членом ряда является газообразный ²²⁰Rn, то от ²¹²Bi избавляются, удаляя торон из смеси изотопов ²³⁸Th и ²²⁹Th и продуктов их распада барботированием раствора. Газ направляют через аэрозольный фильтр на сорбционное устройство, а очищенный раствор — на радиохимический передел с помощью ионообменных смол для получения ²¹³Bi, а при необходимости — ²²⁵Ас.

Как следует из цепочки (7.4), можно организовать долгоживущий генератор ²²⁹Th/²²⁵Ac, а образующийся на нем ²²³Ас направить на создание генератора ²²⁵Ас (10 дн)/²¹³В1 (45,6 мин), который позволяет получать в лабораторных условиях ²¹³Bi. Он представляет собой азотнокислый раствор, из которого сорбционными методами извлекаются ²²³Ra и ²²⁵Ас.

Помимо генераторного способа ²²⁵Ас может быть получен одним из следующих методов: по фотоядерпой реакции на линейных ускорителях электронов ²²⁶Ra (y, n)²²³Ra —*• ²²³Ас; на циклотроне ²²⁶Ra(р, 2я)²²⁵Лс, или по реакции ²³⁰Th (p, 2я)²²⁹Ра ²²⁹Th;

в пучке быстрых нейтронов ^22fiRa (w, 2п) —* ²²³Ra —¹• ²²⁵Ас; но реакциям скалывания при облучении тория или урана ²³²Th (p, spall) —" ²²⁵Ac, ²³⁸U (p, spall) —" ²²³Ac.

В мишенной альфа-терапии применяется генератор ²³⁰U (20,8 дн)/²²⁶ТЬ (30,57 мин, а-излучатель), позволяющий нарабатывать радионуклид ²²⁶Th. ²³⁰U синтезируют на циклотронах облучением протонами с энергией 24 МэВ природного ²³²Th в реакции ²³²ТЬ (/э, 3″)²³⁰Ра. После бета-распада ²³⁰Ра (8,4%, (3) свободный от носителя ²³⁰U выделяют из облученной мишени. Изготовление и переработку мишеней из природного ²³²Th осуществить проще, чем с радиевыми мишенями. ²³⁰U можно также получить посредством облучения ²³¹ Ра протонами, используя реакцию ²³¹Ра (р, 2и)²³⁰U.

В радиотерапии нашли применение и р-излучающие радионуклиды (табл. 7.7 и 7.8).

Из числа немногих нейтронодефицитных изотопов, применяемых в радиотерапии, следует упомянуть ²¹¹At (7,2 ч); ЭЗ 58,3% (при электронном захвате продуктом является²¹'Ро, а-распад), основные у-кванты с? у92,4 кэВ (2,3%) и 687,0 кэВ (0,25%); Е_а = 5,866 МэВ. ^2uAt нарабатывается на циклотронах при облучении а-частицами с энергией 28 МэВ мишеней из природного ²⁰⁹Bi по реакции ²⁰⁹Bi (a, 2w)²ⁿAt.

В радионуклидной терапии весьма перспективными считаются изотопы, способные при своем распаде испускать ожеБета-излучающие радионуклиды для радионуклидной терапии

Ядерные свойства некоторых р-излучающих радионуклидов, перспективных для радионуклидной терапии. Представлены фотоны с выходом более 5%

Таблица 7.8

электроны. Некоторые излучатели оже-электронов и рентгеновского излучения представлены в табл. 7.9. Их получают как в реакторе, так и на ускорителе, причем синтез на циклотроне предпочтителен. 11а циклотроне нарабатываются изотопы ^|65Ег (10,3 ч) и ^U9Sb (38 ч), которые могут применяться.

Радионуклиды, испускающие оже-электроны и рентгеновское излучение

в оже-терапии. Используются ядерные реакции: ¹⁶⁵Но (р, /?)¹⁶⁵Ег и ^I19Sn (/?, w)^{, 19}Sb.

Наиболее известным медицинским изотопом, используемым для диагностики, является ядерный изомер технеция ⁹⁹" 'Тс, который нарабатывают на лабораторном генераторе из ⁹⁸Мо. ⁹⁸Мо получают путем облучения природного молибдена тепловыми нейтронами:

Генераторы медицинского технеция бывают экстракционными и хроматографическими. В хроматографических генераторах в качестве катионноомеников применяются гели на основе кислых солей многовалентных металлов. Гелевое вещество может быть приготовлено с использованием как уже облученного Мо (обычный метод), так и неактивного Мо с последующим облучением. Кроме того, «Мо может быть загружен на заранее приготовленную гелевую матрицу путем изотопного обмена, например путем взаимодействия «Мо с 12-молибдоцератом (IV). Генератор «Mo/» ^wTc в виде хроматографической колонки, заполненной молибдатом циркония (1У) при элюировании 0,9%-ным раствором NaCl дает на выходе 75,4% выход «» 'Тс при радиохимической чистоте 97,3% и вкладе активности «Мо в элюат «'» Тс менее 2−10 ³%. Радиохимическую чистоту «» 'Тс определяют методом тонкослойной хроматографии на силикагеле.

На изотопном генераторе «Мо (66 ч)/^99тТс (6,01 ч) производится «'» Тс, имеющий идеальный для сцинтиграфии моноэнергетический спектр у-излучения 140 кэВ (89%). В диагностике применяют комплексы «'» Тс, обладающие той или иной органотропностью. Их готовят с помощью специальных реагентов, которые расфасованы во флаконы. Приготовление РФП сводится к простому смешиванию реагента и элюата, однако в ряде случаев требует специальных манипуляций или является многостадийным.

Изотоп ¹³'^тВа, используется в ядерной медицине для визуализации кровопотока через сердце, церебральной ангиографии, изучения гемодинамики сердца, сцинтиграфии легких. Свободный от носителя ^137тВа нарабатывают на генераторе ¹³⁷Cs (Рраспад, 94,4%, Г_½ = 30,07 лет)/^137иВа (Г_|/2 = 2,55 мин, у-излучатель, Е, = 0,662 МэВ). Цезий адсорбирован на хроматографической колонке, рабочим веществом является полукристаллический молибдопирофосфат цирконила (элюент бария — раствор 0,1 моль/л N11₄С1 + 0,2 моль/л НС1 или нанотрубки состава H₂Ti₃0₇ (элюент 1,0 М HN0₃).

Другой ядерный изомер технеция ^94п'Тс (Г_½ = 53 мин) используют для ПЭТ. Обычно его получают по ядерной реакции ⁹⁴Мо (р, п)'^НтТс облучением протонами твердой мишени из Мо0₃. Перспективным считается использование мишени в виде водного раствора (NH₄)₆Mo₇0₂₄. После облучения протонами с энергией 13 МэВ, раствор пропускают через ионно-обменную колонку и вымывают ^!и" 'Тс.

⁴⁴Sc (Т_½ = 3,97 ч, р⁺-раснад, 94,27%) — перспективный изотоп для ПЭТ, поскольку нарабатывается на лабораторном изотопном генераторе ⁴⁴Ti (60 лет)/⁴⁴5с. ⁴⁴Ti получают по ядерной реакции ⁴⁵Sc(р, ‘In) облучением металлического ⁴³Sc протонами, ускоренными до энергии 40 МэВ.