Геометрическая изомерия. 
Стереохимические аспекты действия лекарств

Геометрические изомеры представляют собой обычно конформационно жесткие молекулы, часто в значительной степени различающиеся по своим физико-химическим свойствам. В таком случае корреляцию между пространственным строением и биологической активностью вещества проводить достаточно сложно. Так, один из изомеров, при наличии в структуре подходящих функциональных групп, может гораздо эффективнее ионизоваться при физиологических значениях рН. Это неизбежно скажется на абсорбции и распределении вещества в организме, что может привести к значительным отличиям в биологической активности.

Примером такого типа различий между геометрическими изомерами может служить диэтилстильбестрол (2. 47) — аналог по действию стероидного гормона эстрадиола (2. 48). Транс-изомер диэтилстильбестрола в 14 раз активнее цис-изомера, потому что у транс-изомера расстояние между ОН-группами такое же, как в и молекуле эстрадиола [16].

Биологическая активность конформеров

Вопросы зависимости действия БАВ от их конформационной изомерии вызывают горячую дискуссию. Биофизическая концепция о существовании «привилегированной» конформации, в которой лекарства вступают во взаимодействие с рецепторами, неоднократно подвергалась критике. В 70-е гг. во многих публикациях обсуждалась возможность создания рецепторных карт, в основу которых были бы положены как данные о расстояниях между ключевыми атомами (чаще гетероатомами) или функциональными группами в БАВ так и результаты квантово-химических расчетов наиболее стабильных конформаций [17].

Многие из этих подходов не выдержали критики. Однако есть ряд результатов, которые нашли лишь частичное экспериментальное подтверждение. Так, в настоящее время известно, что ацетилхолин взаимодействует с никотиновыми и мускариновыми рецепторами главным образом в трансоидной (2. 49) и «гош» (2. 50) конформациях. Первоначально предполагалось, что за связывание с никотиновыми рецепторами несет ответственность цисоидная, а с мускариновыми — трансоидная форма ацетилхолина.

Для прояснения ситуации были синтезированы модельные соединения — производные декалина (2. 51), (2. 52) и циклопропана (2. 53), (2. 54), представляющие собой жестко фиксированные изомерные формы. Оказалось, что существенные структурные различия между ацетилхолином и декалинами приводят к практически полной утрате холинергической активности у последних, независимо от их изомерной формы.

В то же время (+)-транс-изомер циклопропана (2. 53), отличающийся от соответствующего трансоидного конформера (2. 49) только метиленовым мостиком, демонстрирует высокий уровень активности, сопоставимый с таковым у ацетилхолина относительно мускариновых, и слабую активность в отношении никотиновых рецепторов. К тому же (+)-транс-изомер (2. 53) легко гидролизуется ацетилхолинэстеразой — ферментом, инактивирующим ацетилхолин. Цис-изомер практически неактивен как в отношении никотиновых, так и мускариновых рецепторов. Этот результат подтверждает лишь то, что ацетилхолин взаимодействует с мускариновыми рецепторами в трансоидной конформаций [18].

Примеров подобных корреляций существует много, однако подходить к ним надо с определенной долей критичности. Большинство структурных исследований до недавнего времени подтверждали наличие связи между плоской структурой 1, 4-дигидропиридинов и их способностью блокировать Са2±каналы в гладкомышечных клетках коронарных сосудов. Однако расчеты пространственного строения этих веществ, проведенные методами ab initio и молекулярной механики, показали, что эфирам Ганча (2. 55), к числу которых относятся препараты фенигидин, амлодипин и др., присуща значительная конформационная подвижность. В связи с этим они могут легко изменять конформацию от плоской до конформаций «лодки». При изменении торсионного угла С=С-С-С= от —10° до 30° энергия возрастает менее, чем на 1 ккал/моль [19]. Таким образом, фармакологическая активность этих веществ, вероятнее всего, не связана с существованием 1, 4-дигидропиридинового цикла в равновесной плоской конформаций.