Токсикокинетика, общие понятия, пути поступления ксенобиотиков их распределение, биотрансформация и элиминация, количественные характеристики

токсин яд метаболит химический Токсиколомгия (от греч. фпойкпт — яд и лпгпт — наука, то есть фпойкплпгЯб — наука о ядах) — наука, изучающая ядовитые (токсичные) вещества, потенциальную опасность их воздействия на организмы и экосистемы, механизмы токсического действия, а также методы диагностики, профилактики и лечения развивающихся вследствие такого воздействия заболеваний.

В токсикологии наиболее часто приходится оперировать определенными понятиями, например, терминами «яд» и «токсин». К ядам токсикологи относят химические соединения, способные в минимальных количествах вызывать тяжелые нарушения жизнедеятельности (отравления) или гибель животного организма. Токсинами традиционно называют белковые вещества, образуемые преимущественно микроорганизмами, растениями и животными, которые обладают ядовитым действием. В настоящее время термин «токсин» чаще всего относят к индивидуальному химическому веществу, выделенного из того или иного яда или тканей ядовитого организма. Термин «яд» обычно применяют к секретам ядовитых желез животных (змей, насекомых и пр.). В свою очередь слово «токсин» широко используется при образовании новых терминов, подчеркивающих источник происхождения данного токсина (зоотоксины, фитотоксины), либо особенности его физиологического или фармакологического эффекта (нейротоксины, кардиотоксины).

По своей химической структуре токсины природного происхождения весьма разнообразны. В их числе можно встретить алифатические и гетероциклические, алкалоиды, стероиды, ферментативные белки. Некоторые из этих соединений можно условно назвать «истинными токсинами» в том смысле, что они не встречаются в организме реципиента и является для него ксенобиотики (чужеродными веществами). Другая группа компонентов природных ядов образованы химическими веществами, которые встречаются и в организме реципиента. К ним относятся ацетилхолин, гистамин, катехоламины (адреналин, норадреналин), производные индола, различные ферменты и их ингибиторы. Токсический эффект этих соединений определяется избыточностью дозировки, значительно превышающей физиологические пределы их действующих концентраций в организме.

Биологическое значение зоотоксинов для их продуцентов связано с использованием ядов как оружия защиты или нападения. Защитное действие реализуется с помощью различных механизмов: болевого, репеллентного (отпугивающего) и некоторых других. При нападении на жертву на первый план выступает паралитическое (обездвиживающее) действие.

Токсикант — вещество антропогенного происхождения, способное при попадании в организм вызывать заболевание или гибель.

Токсичность — способность вещества вызывать в организме нарушение физиологических функций или его гибель.

Толерантность — способность организма переносить воздействие яда без развития токсического эффекта.

Вредное вещество — вещество, которое при контакте с организмом человека в случае нарушения требований безопасности может вызвать производственные травмы, профессиональные заболевания или отклонения в состоянии здоровья, обнаруживаемые современными методами, как в процессе работы, так и в отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений.

Опасное вещество — потенциально вредное вещество, т. е. вещество, которое может проявить свои вредные свойства в определенных условиях.

Чужеродные вещества, которые поступают в человеческий организм всместе с пищевыми продуктами и имеющие довольно высокую токсичность, получили название ксенобиотиков. Поскольку они попадают вместе с пищей, основные пути поступления ксенобиотиков в организм человека это полость рта и желудочно-кишечный тракт, где они имеют свойство накапливаться.

Распределение в организме элементорганических и органических соединений связано с их взаимодействием с липидными компонентами тканей и прежде всего с липидными компонентами клеточных мембран, что определяет их проникновение в клетку и дальнейшую биотрансформацию. Биотрансформация чужеродных соединений — это цепь последовательных ферментативных реакций. Она подразделяется, как правило, на две фазы. Основную нагрузку в реакциях первой фазы несет семейство микросомальных ферментов цитохрома Р-450, локализованных в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Кроме того, превращение ксенобиотиков катализирует и ферменты, содержащиеся в плазме крови, цитозоле и митохондриях паренхиматозных органов.

В первой фазе в результате реакций окисления, восстановления, гидролиза, гидратации, дегалогенирования и др. молекула яда получает функциональные группы, необходимые для протекания второй фазы — конъюгации. Следует иметь в виду, что образование промежуточных продуктов метаболизма (интермедиатов) ксенобиотиков не всегда сопровождается снижением токсичности. Так, некоторые фосфорорганические инсектициды (например, октаметил и тиофос) образуют в организме более токсичные (фосфамидоксид и параоксон, соответственно).

Вторая фаза включает реакции синтеза (конъюгации) интермедиатов или поступивших ядов с эндогенными соединениями (глюкуроновой, серной, уксусной киспотами, аминокислотами, глутатионом), а также реакции метилирования.

В результате биотрансформации ксенобиотики превращаются в более полярные (более растворимые) и, как правило, менее токсичные вещества. Молекулярная масса и размеры полученных соединений возрастают, облегчается их экскреция и выведение из организма. К настоящему времени накоплен материал о том, что конъюгаты определенных веществ могут подвергаться дальнейшим превращениям в организме, что иногда называют третьей фазой биотрансформации. Образующиеся в результате этих реакций соединения могут быть более токсичными, чем исходные.

Выделение поступивших в организм токсических веществ происходит различными путями: через легкие, желудочно-кишечный тракт, почки, кожу. С выдыхаемым воздухом через легкие выделяются летучие вещества (бензол, толуол, ацетон, хлороформ и многие другие) или летучие метаболиты, образовавшиеся при биотрансформации ядов. Например, одним из конечных продуктов биотрансформации хлороформа, четыреххлористого углерода, этиленгликоля и многих других веществ является углекислота, которая выводится через легкие.

Резорбированные и циркулирующие в крови яды и их метаболиты выводятся почками путем пассивной фильтрации в почечных клубочках, пассивной канальцевой диффузии и активным транспортом. Многие токсические вещества (ртуть, сероуглерод) выделяются потовыми железами кожи, а также слюнными железами. Многие яды и их метаболиты, образующиеся в печени, выделяются с желчью в кишечник. Такой путь выведения характерен для металлов (ртуть, свинец, марганец и др.). Обратная резорбция металлов из кишечника в кровь и из крови в печень обуславливает кишечно-почечную циркуляцию металлов, которая и определяет в итоге долю металла, выводимого кишечником. Циркуляция, превращение и выведение токсических веществ отражают совокупность явлений, происходящих с ядом в организме, и определяют токсикокинетику процессов детоксикации, т. е. кинетику (динамику) прохождения токсических веществ через организм. В основе токсикокинетики лежат, как правило, экспериментальные данные о содержании веществ и их метаболитов в различных биосредах подопытных животных в определенные интервалы времени. Математический анализ указанных данных позволяет выявить закономерности токсикодинамики любого химического вещества и экстраполировать их на человека с учетом особенностей обменных и других процессов.