Образование клеток иммунологической памяти

Иммунологическая память — это способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген (патоген), с которым у организма был предварительный контакт.

Приобретенный иммунитет имеет два уникальных признака: специфичность и иммунологическую память. Иммуннологическая память обладает способностью организма отвечать на повторный контакт с антигеном быстрее, сильнее и длительнее по сравнению с первичным ответом. Вся вакцинопрофилактика основана на существовании феномена иммунологической памяти. Благодаря иммунологической памяти удается искусственно формировать длительный, иногда пожизненный антиинфекционный иммунитет.

Образование всех антител зависит от трансформации определенных клеток-предшественников в делящиеся и дифференцирующиеся линии клеток-исполнителей, которые фактически образуют антитела.

Эта исходная популяция называется антигенчувствительными клетками. Далее отмечено, что даже когда используется мощный антиген, только очень небольшая пропорция лимфоцитов, например один из 50 000, может реагировать на него. Таким образом, для любого данного антигена общее количество антигенчувствительных клеток, присутствующих в организме, является относительно малым.

Иммунологическая память является совершенно специфичной для используемого антигена. Если мы имеем два несвязанных антигена, А и В, можно сделать инъекцию, А и спустя четыре недели инъекцию В. В первом случае последует первичный ответ против А, а во втором — первичный ответ против В. При условии, что оба антигена одинаково иммуногенны и даны в одинаковых дозах, количество анти-В-образованных антител будет не больше и не меньше количества анти-А. Для того чтобы вызвать усиленную реакцию, нужно сделать две инъекции того же антигена или двух тесно связанных друг с другом антигенов. Латентный период перед быстрым логарифмическим подъемом уровня антител обычно короче при вторичном ответе. Частично это происходит благодаря меньшему эффекту «айсберга», но частично это может отражать также более быстрое созревание клеток-предшественников. Другое различие между первичным и вторичным ответом-это то, что антитела IgG появляются значительно раньше при вторичном ответе. В действительности IgM и IgG имеют тенденцию возрастать одновременно, но IgG доходит до значительно более высоких уровней. В общем IgG является доминирующим классом антител при вторичном ответе. Не все антигены проявляют феномен памяти одинаково хорошо. Лучше всего этот феномен проявляется с антигенами, которые почти не вызывают заметного первичного ответа. Это может происходить благодаря присущей им низкой иммуногенности или потому, что была использована очень маленькая доза. Если антиген вызывает образование достаточного количества антител при первом введении, феномен усиления может быть незначительным и относительно кратковременным.

Возможно, это происходит потому, что механизмы отрицательной обратной связи устанавливают абсолютный потолок для иммунных ответов. Если количество антител, образованных при первичном ответе, уже достигает своего потолка, вторичный ответ не будет чрезмерным. Непонятно, почему антитела, присутствующие в сыворотке после первичного ответа, полностью не ингибируют вторичный ответ, связывая «активные группы» на вновь введенных молекулах антигена. Возможно, что антигенчувствительные клетки, которые участвуют во вторичном ответе, по своей природе более легко стимулируются антигеном, даже если он находится в комплексе с антителами, чем антигенчувствительные клетки предварительно нестимулированного животного. Другое обстоятельство, которое еще недостаточно понято, это то, что углеводные антигены вообще вызывают значительно более слабый вторичный ответ, чем белковые антигены. Причиной этого может быть то, что антигенные изменения у углеводов являются менее разнообразными, чем у белков. Структура углеводов вообще имеет «меньше места» для сложного трехмерного «складывания» и имеется меньше типов блоков, чем у белков. Таким образом, нормальное животное, на которое воздействует такое большое количество антигенов, особенно из кишечника, может обладать определенным основным уровнем иммунитета ко многим из возможных углеводных конфигураций, которые могут быть построены. Уже первое намеренное введение антигена может вызывать усиленный ответ и, таким образом, второе введение не может оказать лучшего действия. Другой фактор — это то, что многие углеводные антигены вызывают продукцию главным образом IgM антител, а память IgM является менее тонкой, чем IgG.

Главным элементом иммунологической памяти являются клетки памяти, которые представляют собой длительно живущую популяцию антигенспецифических покоящихся клеток, готовых реагировать на повторное введение антигена. Клетки памяти образуются из так называемых наивных клеток. Это клетки, которые еще не встречались с антигеном и не обладают антигенной специфичностью. Различают В-клетки памяти и Т-клетки памяти. Иммунологическая память, особенно память Т-лимфоцитов, очень стойкая. В-клетки памяти образуются в зародышевых центрах лимфатических узлов, селезенки и лимфоидных бляшках кишечника. Наивные В-клетки при встрече с антигеном, расположенным на фолликулярных дендритных клетках, превращаются в антителообразуюгцие клетки или в В-клетки памяти. При поступлении в кровь В-клетки памяти рециркулируют и накапливаются в костном мозге. Количество клеток, которые становятся клетками памяти, крайне мало. Их частота встречаемости составляет 10?3 от числа Т-клеток. В лимфатических узлах клетки памяти остаются в течение 18−20 ч, а затем покидают их через эфферентные лимфатические сосуды. Если наивная клетка не находит на поверхности дендритных клеток соответствующий пептид, она уносится в общую циркуляцию с током оттекающей лимфы. Клетки памяти находятся на стадии Ох клеточного цикла, т. е. они вышли из стадии покоя О0 и готовы к быстрому превращению в эффекторные клетки при очередном контакте с антигеном. Вероятно, переход клеток памяти в состояние длительной иммунологической памяти происходит из-за прекращения активации антигенспецифических рецепторов клеток.

Без антигенной стимуляции клетки памяти существуют как неделящаяся субпопуляция клеток. Слабая пролиферация хотя и возможна, но происходит, вероятно, под влиянием неспецифических раздражителей. Существует две субпопуляции наивных Т-клеток: CD4+ и CD8+. Наивные CD4+ могут трансформироваться в Тх1 и Тх2. В процессе перехода наивных клеток в Т-клетки памяти наиболее сильные изменения происходят в клеточном маркере CD45, который обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки при формировании антигенраспознающего комплекса. Наивные клетки, несущие CD45RA (мол. м. 220 кД), превращаются в клетки памяти с низкомолекулярной изоформой CD45R0 (мол. м. 180 кД). Эти изменения происходят под влиянием антигена. Различия между наивными клетками и клетками памяти преимущественно функциональные. В отличие от наивных клеток, клетки памяти активируются при более низких концентрациях антигена, наивные клетки хорошо отвечают на неспецифические митогены, аутологичные и аллогенные клетки. Клетки памяти вырабатывают более широкий спектр цитокинов, обладают выраженной способностью прикрепляться к сосудистому эндотелию при взаимодействии с антигеном.

Рециркуляция клеток памяти через лимфатическую систему усиливается при местном проникновении антигена и развитии воспалительной реакции. Клетки памяти проникают через сосудистый эндотелий в ткань, а затем в регионарные лимфатические узлы. Но и в этом случае количество клеток памяти в афферентном лимфатическом сосуде составляет лишь 10% от числа клеток памяти, покидающих лимфатический узел через эфферентные сосуды. 90% составляют клетки памяти, вновь образованные в лимфатическом узле. Клетки памяти появляются как при первичном, так и при повторном контакте с антигеном. Вопрос о необходимости постоянного присутствия антигена в организме для формирования длительной иммунологической памяти не решен.

Некоторые возбудители инфекционных болезней длительно персистируют в организме. Меченый антиген присутствует в течение нескольких месяцев на вспомогательных клетках. Предполагается, что дендритные клетки могут быть своеобразным складом, где антиген сохраняется в виде комплекса антиген-антитело и расходуется по мере необходимости. Вероятно, антигены гистосовместимости I и II классов являются универсальными рецепторами для нативных антигенов и выполняют роль хранителей антигенной информации в организме. Вместе с тем при наличии длительной иммунологической памяти антиген в организме не обнаруживается. Вероятно, антиген сохраняется в такой форме, которая не выявляется обычными иммунологическими методами.

После фагоцитоза и расщепления экзогенного антигена образующиеся пептиды взаимодействуют с антигенами ГКТ I и II классов. Связывание антигенного пептида происходит в антигенсвязывающей щели, которая образована а-спиральными структурами доменов, ()-слой образует дно щели. Комплекс антигенов гистосовместимости с пептидом очень стойкий, он расположен в узкой щели и защищен от действия ферментов. Пептид антигена нельзя обнаружить с помощью антител, он распознается лишь единичными наивными клетками.

Общим признаком пептидов, взаимодействующих с антигенами гистосовместимости, является их конформационная лабильность, которая появляется в результате их процессинга. Пептиды, фиксирующиеся в щелях молекул II класса, больше по размерам пептидов, связанных с молекулами I класса. Ассоциация антигенов гистосовместимости с пептидами идет медленно, но образующийся комплекс является достаточно прочным.

Таким образом, иммунологическая память связана с клетками памяти, которые рециркулируют во всех тканях организма, где есть кровеносные сосуды, и выполняют по существу функцию эффекторных клеток. Они не исчерпывают полностью понятие иммунологической памяти. Иммунологическая память находится не только в клетках памяти, но и в антигенпредставляющих клетках, несущих комплекс пептида с антигенами гистосовместимости. Такой комплекс, возможно, является главным инструментом создания иммунологической памяти. Он концентрируется преимущественно на дендритных клетках в участках лимфоидной ткани, где происходит превращение наивных клеток в клетки памяти. Именно здесь находится информация об антигене и формируется иммунологическая память. Значение комплексов как носителей антигенной информации не ограничивается территорией вспомогательных клеток. Вероятно, комплексы могут слущиваться с поверхности вспомогательных клеток и циркулировать в организме, поддерживая процесс формирования иммунологической памяти.

Существует тесное взаимодействие между иммунологической памятью и памятью нервной системы. В первом случае память обеспечивается лимфоцитами, во втором — нейронами. Связь между системами осуществляется с помощью клеточных медиаторов.